近二十年，靶向治疗在急性髓细胞性白血病（Acute myeloid leukemia, AML）的治疗中正变得越来越重要。本文客观回顾过去20年中针对AML的靶向治疗II期和III期临床试验：共包括II期试验397项II期试验67项最终7种靶向治疗药物被FDA批准用于AML治疗。
背景
AML是成年人最常见的急性白血病，目前治疗仍以化疗为主，但接受化疗并获得缓解的患者中有70%左右最终复发并演变为难治性白血病，导致治疗失败而死亡，因此亟需新药物的研发。
近20年，用于治疗AML的靶向疗法的数量正在稳步增长。2000年至2020年9月共有397个II期（评估了167种靶向药）和64个III期（评估了28种靶向药）临床试验在AML中展开，其中7种靶向药物已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于AML治疗。
本文概述了这些临床试验的研究药物和分子靶标，对比了不同分子靶标的试验结果，并选择了其中获得FDA批准的几种药物进行具体讨论。
II期临床试验概述
397项AML II期临床试验中共评估了针对96种分子靶标的167种不同药物，其中包括这些72项II期试验研究了靶向药物的组合（图1）。在所有分子靶标中的有5个最为热门，这些靶标是：
• FLT3（FMS Related Receptor Tyrosine Kinase 3，FMS相关受体酪氨酸激酶3，n = 66）
• CD33（n = 43）
• BCL2（B-cell lymphoma 2，B细胞淋巴瘤蛋白2，n = 35）
• BCR-ABL（Philadelphia chromosome，费城染色体，n = 24）
• PD-1 / PD-L1（Programmed cell death protein 1 / Programmed cell death protein ligand 1，程序性细胞死亡蛋白-1及其受体，n = 21）
综合观察所有II期临床试验的成功率，共有29种药物在试验完成后的1年内进入了III期临床或获得了FDA批准，63种药物没能进入III期，75种药物的评估仍在进行中。
III期临床试验概述
96项AML III期临床试验中共评估了针对20种分子靶标的28种药物（图1），其中研究最多的靶标是：
• FLT3（n = 19）
• CD33（n = 18）
• BCL2（n = 7）
• 法尼基转移酶（n = 3）
在所有III期临床中，5种药物获得了成功，11种失败，另外12种的评估仍在进行中。III期试验中以针对CD33的靶向药物试验数量最多（18项），而且其中有17项评估Gemtuzumab Ozogamicin。
图1：II和III期临床试验中的靶标和靶向药物。A：总结了从2000年到2020年每年开始的II期试验；B：总结了II期临床试验中研究数量最多的前50种靶向药物；C：总结了III期临床试验研究的所有靶向药物
FDA批准AML靶向药物
本文汇总了FDA批准的7种AML靶向药物的临床试验设计与结果（表1），包括每种药物的靶标、各期试验入组人数、有效率结果、毒性和患者总体获益。
表1： 所有FDA批准的AML靶向药物
SOC：标准治疗；OS：总体生存；EFS：无事件生存；CR：完全缓解；CRp：完全缓解血小板恢复不完全；SHh：Sonic hedgehog通路；R/R：复发/难治
1. FLT3抑制剂
15%～25% AML患者中存在FLT3突变。目前有两种已知FLT3突变，分别为FLT3内部单复制突变（ITD亚型）和酪氨酸激酶域点突变（TKD亚型）。约75％的FLT3突变是ITD亚型，这些患者化疗后复发率高且OS短，预后差。
• Midostaurin：初治FLT3突变AML
Midostaurin是一种多靶点激酶抑制剂。一项Ib期研究评估了Midostaurin用于初治年轻AML患者，发现FLT3突变患者的反应率与野生型相似。这项结果引领了初治FLT3突变AML患者进入CALGB RATIFY III期试验。CALGB RATIFY III结果显示，Midostaurin的完全缓解率（CR）略有改善（58.9％ vs 53.5％），总体生存（OS）明显延长，无事件生存（EFS）延长。该结果促成了FDA批准Midostaurin用于初治FLT3突变AML。
• Gilteritinib：FLT3突变R/R AML
Gilteritinib是一种酪氨酸激酶抑制剂。ADMIRAL III期试验评估了Gilteritinib在FLT3突变R/R AML患者中效果，试验观察到CR + CR伴部分血液学恢复（CRh）率为21％，中位反应时间为3.6个月。ADMIRAL试验的最终OS结果显示，Gilteritinib组OS（9.3个月）显著长于挽救化疗组的OS（5.6个月），37.1％的患者在12个月后仍存活。该结果促成了FDA批准Gilteritinib用于FLT3突变R/R AML。
2. 异柠檬酸脱氢酶（IDH）1和2抑制剂
IDH1和IDH2基因突变在AML的患者中的发现率为7––19％。 IDH基因的突变最终会导致表观遗传改变和造血细胞无法分化，这些突变基因的预后目前尚不清楚。
• Enasidenib：IDH2突变R/R AML
Enasidenib是IDH2特异性抑制剂。I / II期临床试验显示Enasidenib在R / R AML患者中，总体反应（ORR）达38.8％（CR 19.6％）。到达CR的时间约4个月。另一项R / R AML患者II期试验中，Enasidenib的CR + CRh为23%，中位CR持续时间为8.2个月。因此，Enasidenib被FDA批准用于IDH2突变R/R AML。
• Ivosidenib：IDH1突变 AML
Ivosidenib是一种突变IDH1的靶向抑制剂Ivosidenib治疗的174名IDH1突变的R / R AML患者中，CR + CRh率为33％，CR率为25％。 CR + CRh的中位持续时间为8.2个月。基于这些结果，Ivosidenib被批准用于IDH1突变R/R AML治疗和初治状态较差老年IDH1突变AML。
3. Venetoclax联合用药：初治老年AML
Venetoclax是BCL2特异性抑制剂。在II期研究中，Venetoclax作为单药在R / R AML中几乎没有活性。但在老年不耐受化疗AML患者中进行的Venetoclax联合去甲基化药物的研究显示，ORR高达67％，中位缓解持续时间为11.3个月，中位OS为17.5个月。基于该结果，FDA批准了该组合用于75岁以上AML患者。另外，Venetoclax联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）的I / II期试验中，CR + CRi率为54％，中位OS为10.1个月。CR + CRi率在NPM1突变患者中达89％，FLT3突变患者为44％，TP53突变患者为30％。
4. Glasdegib与LDAC合用：初治老年AML
Glasdegib是Sonic hedgehog信号通路抑制剂。 一项II期试验显示Glasdegib联合LDAC在老年化疗不耐受AML患者中CR + CRi率为25％，而LDAC单药组仅为5％。 该联合用药被批准用于 75岁以上AML患者。
5. Gemtuzumab ozogamicin：CD33阳性AML
大于80％的AML患者细胞表达CD33表面抗原。Gemtuzumab ozogamicin是人源化的抗CD33单克隆抗体与细胞毒素偶联的小分子药物。在三项II期试验中，Gemtuzumab ozogamicin在CD33阳性AML复发患者中的ORR达30% （CR率16％），Gemtuzumab ozogamicin也因此被批准用于CD33阳性复发AML。随后，一项III期AML-19试验评估了Gemtuzumab ozogamicin在初治AML患者中的效果，总CR + CRi率为27％（CR率为15％），中位OS为4.9个月，根据AML-19的结果，Gemtuzumab ozogamicin被批准用于初治老年CD33 阳性AML，但是Gemtuzumab ozogamicin与其他标准治疗方法的疗效比较还需要更多研究。
结论
AML靶向治疗领域的发展十分迅速，各种新药的产生很大程度提高了不同亚型AML患者的受益。目前，对这些新批准药物更全面的临床评估还在进行中，未来也会有更多数据指导我们如何使用这些新药。同时，新药的使用也带来了新的问题，如何通过biomarker预测药物反应、如何抑制AML细胞抗药性产生等都将是未来AML领域的研究热点。
1. Cucchi, D. G. J. et al. Two decades of targeted therapies in acute myeloid leukemia. Leukemia 35, 651-660, doi:10.1038/s41375-021-01164-x (2021).
2. Lai, C., Doucette, K. & Norsworthy, K. Recent drug approvals for acute myeloid leukemia. J Hematol Oncol 12, 100, doi:10.1186/s13045-019-0774-x (2019).
排版编辑：Jes
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