免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗（ICI+C）是非小细胞肺癌（NSCLC）常用一线方案，但并非所有患者均能获益，且临床缺乏可靠的筛选生物标志物。一项近期发表的研究基于553例回顾性队列训练出治疗反应指数（TRI），并在710例晚期NSCLC患者中完成验证，TRI低值（≤32）者接受ICI+C后中位总生存期（OS）延长约3个月，而高值（>32）者未见生存获益。该分类器对OS的预测独立于PD‑L1水平，且与化疗获益的交互效应符合预设标准。研究结果提示TRI可能有助于识别能从ICI+C中获益的人群，以及哪些患者对ICI单药治疗反应不佳。
背景
全球范围内肺癌疾病负担依然沉重，亟需更有效的方法筛选获益人群。ICI改善了部分患者的预后，然而约85%的患者因“冷”肿瘤微环境（如抗原性低、T细胞浸润不足、免疫抑制因子等）而无效。联合化疗（ICI+C）可进一步提高疗效，临床试验显示其较单纯化疗改善生存指标，且获益不限于PD-L1高表达者，但毒性也随之增加。目前仅有部分NSCLC患者能从ICI+C中明确获益，如何有效预测仍是临床难点。识别可能无法从化疗中获益的患者具有重要价值，类似策略已在乳腺癌治疗中取得成效。
研究方法
患者人群
训练集来自美国退伍军人健康管理局（VHA）系统中553例接受一线ICI或ICI+C治疗的NSCLC患者（混合分期）。验证集来自Flatiron-FMI数据库，包含710例一线接受ICI或ICI+C治疗的晚期（IIIB/C期及IV期）NSCLC患者。两组患者均经FoundationOne® CDx靶向测序，PD-L1水平由检测或病理报告获取。
生物模拟
采用Cellworks计算生物学模型（CBM，图1A），以常微分方程描述超过5万种分子（RNA、蛋白等）及其超过50万条相互作用，模拟健康细胞。将患者基因组异常作为扰动引入模型（图1B），可评估突变对下游效应因子的影响，并模拟药物干预后的变化（图1C），进而构建治疗反应分类器（图1D）。
利用回顾性真实世界数据（RWD）开发并前瞻性验证分类器的示意图，用于识别可从免疫检查点抑制剂联合化疗中获益的患者。
训练集（VA，n=553）和验证集（CGDB，n=710）的全面基因组分析（CGP）序列数据作为生物模拟的输入，为每位患者创建个体化的“疾病”模型（A、B）。随后模拟医生处方的治疗方案（免疫检查点抑制剂单药或联合化疗；C），生成每位患者的个体化“治疗”状态。疾病及药物引起的模型内关键致癌过程相关蛋白水平的变化被整合为模型的“表型”，代表癌症的系列特征（D）。利用这些表型在训练集中开发TRI，随后在独立测试集中进行前瞻性验证（E）。
TRI模型开发与验证
通过单变量分析筛选模型衍生标志物及临床因素与OS的关联，构建线性加权TRI分类器，包含患者年龄、TMB及10个CBM标志物（反映预后与预测效果，图1E）。TMB有数据时直接使用，否则计算324个癌症相关基因编码区突变并标准化为突变数/Mb。训练集上采用Cox回归筛选与预后及ICI/ICI+C疗效相关的标志物，结合生物学知识优化后构建线性预测器。临床阈值32通过Contal-O’Quigley变点法确定。验证集上检验主要终点：校正临床及基因组因素后，连续TRI与OS显著相关（似然比P<0.05）。次要终点采用交互作用检验评估TRI对化疗获益的预测价值。PD-L1缺失值经SAS MI填补，倾向性评分由SAS PSMATCH生成。
研究结果
患者特征
训练集（VA，553例）以男性为主（96.9%），年龄69.6±7.4岁；验证集（CGDB，710例）男性占51.1%，年龄68.4±9.8岁（表1）。VA集中74.7%为IV期，验证集均为IIIB期及以上。两组主要ICI方案为帕博利珠单抗（约79%），ICI+C方案多为卡铂+培美曲塞+帕博利珠单抗（VA 67%，CGDB 94%）。
表1 基线肿瘤与患者特征
TRI与生存的关联
基于VA训练集构建的TRI分类器，校正临床因素与生物标志物后，与OS显著相关（LR χ²=7.36，P=0.007）。低TRI（≤32）与高TRI（>32）患者中位OS分别为7.5和14.8个月（图2A）。在CGDB验证集中，TRI仍显著预测OS（LR χ²=4.419，P=0.036，表2），高低TRI组中位OS差为5.76个月（图2B）。TRI亦与无进展生存期（PFS）显著相关（P=0.037）。经倾向评分加权后，TRI仍是OS的显著预测因子（P=0.0015）。
图2 训练集与验证集中
按TRI单独分层及按TRI联合治疗分层的OS Kaplan‑Meier分析。（A）训练集：TRI高评分（TRI > 32）患者为紫色，TRI低评分（TRI ≤ 32）患者为蓝色。（B）验证集：颜色方案与（A）相同。（C）训练集：颜色方案同上，并按治疗进一步分层，其中仅接受免疫检查点抑制剂治疗的患者以实线表示，接受免疫检查点抑制剂联合化疗的患者以虚线表示。（D）验证集：分层方案与（C）相同。
表2 OS多变量模型方差分析中的类型3似然比统计量
TRI与化疗反应
在VA训练集中，高TRI患者接受ICI+C未见OS获益（中位OS：ICI 15.1个月，ICI+C 14.8个月）；低TRI患者接受ICI+C后中位OS从6.3个月延长至8.6个月（图2C）。CGDB验证集结果一致：低TRI组获益3.1个月，高TRI组无获益（图2D）。TRI与化疗的交互作用在VA集中显著（P=0.024），在CGDB中呈趋势（P=0.136，表3）。
表3 TRI与治疗交互作用检验及OS多变量模型的类型3似然比统计量
TRI与PD-L1的关系
验证集PD-L1缺失率为29%，多重插补后TRI仍显著（P=0.0314）。高低TRI组间，PD-L1阴性（<1%）、低表达（1-49%）、高表达（≥50%）的患者分布无显著差异（VA P=0.399，CGDB P=0.405，图3）。在低PD-L1（P=0.047）和高PD-L1（P=0.002）亚组中，TRI仍与OS相关。
（A）VA训练集，按PD-L1水平（横坐标）显示低TRI评分（≤32，蓝色）或高TRI评分（>32，橙色）患者的百分比（纵坐标）。（B）CGDB验证集，展示方式同（A）。P值源自Fisher精确检验。
与ICI+C获益相关的基因组异常
CGDB中共检出748个基因组异常，6个（0.8%）在低TRI或高TRI组中显著富集。TP53异常与ICI+C获益降低相关（高TRI，P<0.0001），但在两组中均常见（低TRI组32%，高TRI组59%）。MTAP缺失及NFE2L2、PTEN、STAT3、ZNF217突变在低TRI组（ICI+C获益增加）中富集。STK11/KEAP1突变无显著关联（P=0.530）。
结论
本研究基于生物模拟与基因组数据开发的治疗反应指数（TRI），可帮助识别可能从ICI联合化疗中获益的NSCLC患者。在验证集中，仅TRI低值（≤32）的患者接受联合治疗后中位OS延长约2–3个月，且该预测效应独立于PD‑L1水平。TRI有望与现有生物标志物联合使用，指导个体化治疗，减少无效用药。尽管需前瞻性研究进一步验证，本研究初步展示了生物模拟在精准治疗中的潜在价值。
Klein M, Watson D, Castro M, et al. Use of an Integrative Genomics Approach to Identify Metastatic NSCLC Patients Benefiting From the Addition of Chemotherapy to Immune Checkpoint Inhibitors. Clin Lung Cancer. 2025 Oct 30;27(4):5-13. doi: 10.1016/j.cllc.2025.10.021. Epub ahead of print. PMID: 41990420.
审批编号：CN-184020 有效期：2026-8-13
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