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【大咖解读】胡豫教授：V来可期！BCL-2抑制剂Venetoclax为老年急性髓系白血病带来治疗新突破

2020年07月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，一些靶向新药的逐一问世为急性髓系白血病（AML）治疗带来了新的选择和希望。维奈克拉（Venetoclax）作为一种安全性好，疗效突出的小分子口服B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂，为年龄≥75岁或者因为严重合并症不能耐受标准化疗的AML患者提供了新的治疗选择。在即将线上召开的第25届欧洲血液学协会（EHA）会议上，多项重磅研究报道了Venetoclax为基础的方案在老年AML治疗中表现出非常卓越的疗效。针对老年UNFIT AML患者当前的治疗现状以及相关新药进展的相关话题，【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授进行了解读，详情如下。

胡豫

教授

第十三届全国政协委员
华中科技大学同济医学院附属协和医院院长
华中科技大学血液病学研究所所长
国家杰出青年科学基金获得者
国家科技进步二等奖获得者
“长江学者” 特聘教授
中华医学会血液学分会候任主委（血栓与止血学组组长）
中国医师协会血液学分会副会长
中国病理生理学会实验血液学会副主委
国际血栓与止血学会教育委员会委员
湖北省医学会血液病分会主委
中华血液学杂志/临床血液学杂志副主编
Thrombosis Research/Thrombosis and

Haemostasis 副主编

老年AML治疗目前面临的困境

AML是一种造血组织的恶性克隆性疾病，发病率随年龄增长而升高，常发生于65～74岁人群，约65%的患者就诊时年龄大于60岁，75～84岁患者死亡率最高。对于年轻患者，当前AML一线诱导方案为标准强化疗，包括标准剂量阿糖胞苷与蒽环类药物，巩固治疗以中高剂量阿糖胞苷和异基因造血干细胞移植为主。

老年AML（≥65岁）患者常合并高危因素，常高表达耐药基因和其他耐药相关蛋白，这些因素往往提示不良预后或疗效不佳。另外，老年患者多伴随基础疾病，脏器耐受性差，化疗治疗期间易出现合并症。对于这类患者，不宜采用高强度大剂量化疗方案，同样也很难耐受造血干细胞移植。目前，老年UNFIT AML患者的治疗主要包括支持治疗、低强度化疗和临床试验。其中，低强度治疗包括去甲基化药物治疗阿扎胞苷、地西他滨或小剂量阿糖胞苷等，但阿扎胞苷或地西他滨单药治疗整体缓解率仅为10%～50%，中位总生存（OS）为6～12个月^[1]。因此，对于老年AML患者，临床急需缓解率高，总生存长的的新型药物。

多种新型药物的出现，为老年 UNFIT AML患者带来新的希望

随着一系列新药的出现，老年AML患者治疗选择逐渐增多，如IDH1抑制剂Ivosidenib、IDH2抑制剂Enasidenib、FLT3抑制剂Giltertinib等。这些新型靶向药物的出现正在改变AML的治疗现状，提高了治疗缓解率，改善了患者预后。然而，以上靶点都仅针对一小部分的AML亚型患者。

而BCL-2抑制剂作用于BCL-2抗凋亡蛋白，BCL-2在AML肿瘤细胞中广泛存在且高表达，在肿瘤的发生和耐药机制中起着重要作用，是线粒体凋亡途径的关键蛋白，可通过拮抗促凋亡蛋白BAX发挥抗凋亡作用，促进细胞存活。Venetoclax是一种口服BCL-2抑制剂，它可以有效拮抗BCL-2，释放出促凋亡蛋白，从而恢复细胞凋亡功能，对所有AML亚型患者都有效。

多项临床研究显示，BCL-2抑制剂Venetoclax带来快速，持久的深度缓解，显著延长总生存，提高患者的生活质量

在初治老年UNFIT AML患者中应用Venetoclax联合地西他滨或阿扎胞苷进行的1b期临床试验^[2]提示了该新型联合方案的较好安全性和有效性。

该研究纳入145例年龄≥65岁不能耐受强化诱导化疗的AML患者，中位年龄74岁，中位研究时间8.9个月，其中49%的患者合并细胞遗传学高危因素。

在剂量爬升试验阶段，Venetoclax的剂量为400 mg/d、800 mg/d或1200 mg/d。在扩展试验阶段，Venetoclax剂量为400 mg/d或800 mg/d。该研究中有67%的患者达到完全缓解（CR）或血细胞计数不完全恢复的完全缓解（CRi），其中400mg剂量Venetoclax联合去甲基化药物治疗组这一比例为73%。

亚组分析显示，合并高危细胞遗传学因素或年龄≥75岁患者的CR/CRi分别为60%和65%；合并FLT3突变的AML患者CR/CRi率为72%，IDH1/IDH2突变者为71%。整体患者的CR/CRi中位持续时间11.3个月，中位OS为17.5个月。在达CR/CRi的97例患者中，36例（37%）达到微小残留病变（MRD）阴性。

另一项III期随机双盲安慰剂对照临床试验VIALE-C（M16-043）^[3]探讨了Venetoclax联合小剂量阿糖胞苷与小剂量阿糖胞苷联合安慰剂对比，是否提高老年AML患者的OS。该试验纳入不耐受强化化疗治疗的年龄≥18岁初诊AML患者，中位年龄76岁。与安慰剂组相比，Venetoclax组死亡风险下降25%，中位OS延长3.1月（7.2个月vs 4.1个月，HR 0.75 [95% CI 0.52-1.07]，p=0.11），在对所有入组患者进行了延长6个月随访后结果显示，中位OS延长了4.3个月（8.4个月 vs 4.1个月，HR=0.70，p=0.04）。同时，Venetoclax获得了更佳的治疗反应（CR/Cri 率 48% vs 13%，p<0.001）以及明显改善生活质量（减少输血依赖：37.6% vs 16.2%，p=0.002）。

此外，Venetoclax联合阿扎胞苷对比阿扎胞苷联合安慰剂的VIALE-A（M15-656）III期研究的最新结果^[4]于近日公布。结果显示，Venetoclax联合阿扎胞苷对比安慰剂联合阿扎胞苷的试验结果提前达到了OS和CR + CRi的双重主要终点，显示了具有统计学意义的显著性改善；根据独立数据监查委员会（IDMC）的建议与预定的规划，由于第一次中期分析中OS结果有显著意义，VIALE-A III期研究的数据将被提前提交至美国FDA和全球的卫生监管机构，预计会在今年EHA会议上发布，我们期待VIALE-A（M15-656）更加惊艳的研究结果。

Venetoclax为更多血液肿瘤治疗开辟新道路

在过去的三十年中，无法接受或不能耐受高强度化疗或骨髓移植的AML患者几乎没有其他的治疗选择，而作为第一个靶向BCL-2而被批准的新药，Venetoclax横空出世为这类患者带来了希望。目前有多项研究正在探讨Venetoclax联合其他方案或新药的疗效，随着研究数据的公布，我们相信Venetoclax将会为老年AML治疗开辟出更宽阔的道路。除了AML之外，Venetoclax在其他血液肿瘤治疗中也表现出很好的应用前景，比如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、骨髓增生异常综合症（MDS）、多发性骨髓瘤（MM）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等，多项重磅研究也将会在本次EHA上公布。Venetoclax，未来可期，我们希望Venetoclax尽快在中国上市，以满足中国广大的AML患者，甚至是其他血液肿瘤患者的治疗需求。

参考文献

[1] Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with .30% blasts. Blood. 2015;126(3):291-299.

[2] DiNardo CD, Pratz K, Pullarkat V, et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2019;133(1):7‐17.

[3] Wei AH, Montesinos P, Ivanov V, et al. Venetoclax plus LDAC for patients with untreated AML ineligible for intensive chemotherapy: phase 3 randomized placebo-controlled trial [published online ahead of print, 2020 Mar 27]. Blood. 2020;blood.2020004856.

[4] AbbVie Announces Positive Topline Results from Phase 3 Trial of venetoclax in Combination with Azacitidine in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML).abbvie.com.

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