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【2020 EHA抢先看】韩悦教授点评：阿扎胞苷和高三尖杉酯碱协同有效治疗预后不良的急性髓系白血病

2020年06月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第25届欧洲血液学协会（EHA）会议将于2020年6月11日-21日在线上以虚拟会议形式召开。当地时间5月14日15:00，大会摘要公布。【肿瘤资讯】在追踪报道本次EHA热点研究的同时，特别关注了阿扎胞苷治疗急性髓系白血病方面相关研究进展，其中阿扎胞苷联合高三尖杉酯碱在高危急性髓系白血病患者中表现出极具前景的疗效。【肿瘤资讯】特邀请韩悦教授对该研究进行了精彩点评，详情如下。

韩悦

血液科副主任、主任医师、教授、博士生导师

江苏省血液免疫学会主任委员
中华医学会血液学分会委员
中国抗癌协会血液分会委员、细胞治疗与移植学组委员
中国老年医学会血液学分会常务委员
中华医学会血液学分会血栓与止血学组副组长

标题：SYNERGISTIC ANTI-LEUKEMIA EFFECT OF AZACITIDINE PLUS HOMOHARRINGTONINE AND THERAPEUTIC RESPONSE OF THE NOVEL COMBINATION-BASED REGIMENS IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA WITH UNFAVORABLE OUTCOME

研究背景和目的

高三尖杉酯碱（HHT）是一种来自三尖杉的天然生物碱衍生物，基于HHT的联合化疗治疗初发急性髓系白血病（AML）的总生存（OS）率和3年无事件生存率（EFS）均优于国内常用的标准柔红霉素+阿糖胞苷（DA）方案。阿扎胞苷（AZA）是被批准用于治疗AML的DNA去甲基化药物。本研究旨在探讨AZA联合HHT的协同抗白血病作用及AZA+HHT临床试验方案治疗AML患者有效性和安全性 (ClinicalTrials.gov NCT 04248595）。

研究方法

应用AZA、HHT、AZA+HHT处理U937AML细胞2天后CCK-8法检测细胞增殖，用Annexin-V检测细胞凋亡情况，同时用CalcuSyn软件分析协同作用。临床研究中，患者被分为两组:年龄<60岁的患者给予AZA（75mg/m²/d d1-5）+HIA（HHT 2mg/m²/d d4-8，去甲氧柔红霉素6mg/m²/d d4-6，阿糖胞苷100mg/m²/d d4-10）方案。年龄≥60岁或不能采取强烈化疗的患者给予AZA(75mg/m²/d d1-7)+HAG(HHT 1mg/m²/d d4-10,阿糖胞苷10mg/m² SC q12h d4-10，G-CSF 200ug/m²/d d4-WBC>10*10⁹/L）。疗效评估采用治疗反应率，包括完全缓解（CR）、CR伴不完全血细胞计数恢复（CRi）及部分缓解（PR）。

研究结果

体外实验显示不同剂量HHT与AZA可协同抑制白血病细胞增殖。12ng/mL HHT+0.4μM AZA作用下的细胞凋亡率为69.14%，HHT和AZA单药作用下的凋亡率分别为34.41%和26.87%。临床研究部分共纳入16例预后较差的AML患者（表1），包括5例复发/难治患者、4例骨髓增生异常综合征（MDS）转化患者，7例具有不良预后标志物的患者。16例患者的总有效率（ORR）为68.8%，10例患者获得CR/CRi，1例患者获得PR。AZA+HAG和AZA+HIA组治疗有效率分别为72.7%（7/11 CR/CRi，1/11PR）和 60.0%（3/5 CR/CRi）（表1）。3/5的复发/难治患者、1/4的MDS转化患者以及6/7的初治有不良分子学改变的患者（包括IKZF缺失，FLT3、IDH、GATA2、BCOR、DNMT3A、TET2、KRAS和WT1的突变）在第1疗程治疗后获得CR/CRi。4例同时存在多基因异常的患者获得CR/CRi，如RUNX1+U2AF1+BCOR、IKZF1+IDH2+BCOR+DNMT3A、FLT3+KIT+CBFB-MYH11和IDH1+TET2。3例有TP53突变的患者用AZA+HAG治疗，1例获得PR，2例无缓解（NR）。1例患者同时存在TLS-ERG融合基因和GATA2+WT1突变，异基因造血干细胞移植后复发接受治疗无缓解。所有患者治疗耐受性好，最常见的不良反应为骨髓抑制，未发生与治疗相关的死亡。后续临床研究会进一步统计生存数据。

研究结论

AZA与HHT联合应用具有协同抗白血病作用，临床研究结果首次提示该联合治疗方案对预后不良的AML患者耐受性良好且有效。

表1 患者的临床特点、分类及治疗反应

韩悦教授点评

作为一种去甲基化药物，阿扎胞苷单药治疗可延长老年不适合强烈化疗AML患者的OS^[1,2]，同时安全性较好，骨髓抑制作用轻微，患者耐受程度高。临床上，阿扎胞苷主要用于原始细胞20%～30%的AML或原始细胞>30%但无法耐受常规化疗的老年患者。为进一步提高阿扎胞苷治疗的反应率和疗效，研究者往往在阿扎胞苷基础上联合其他不同类型的药物尤其新型靶向药物改进疗效如IDH1抑制剂、IDH2抑制剂、BCL-2抑制剂等，获得满意疗效。由此可见，阿扎胞苷在老年AML治疗中具有非常重要的地位。

高三尖杉酯碱（HHT）是我国学者从粗榧科三尖杉属植物中提取的生物碱，具有抗白血病活性，与柔红霉素、阿糖胞苷、巯嘌呤等无交叉耐药性。中国医学科学院血液学研究所2005年总结了以HA（高三尖杉酯碱、阿糖胞苷）为基础的三药诱导治疗方案治疗成人AML的长随访期结果，CR率达76.5%，中位OS期为18.6个月，5年OS率为32.7%；CR患者中位无病生存期为29.6个月，5年DFS率为43.1%，治疗结果达国际水平^[3]。

本次EHA展示的这项研究中，我国学者首次研究阿扎胞苷联合HHT治疗高危AML的疗效。体外实验部分利用AML白血病细胞系发现HHT和AZA具有协同抗白血病作用。临床研究部分AZA联合HHT治疗16例高危AML患者，分为AZA+HAG和AZA+HIA组，治疗有效率分别高达72.7%（7/11 CR/CRi，1/11PR）和 60.0%（3/5 CR/CRi），并且高危患者在第1疗程治疗后很快获得CR。安全性方面，所有患者对联合治疗耐受性好，未发生与治疗相关的死亡。这些数据提示AZA联合HHT治疗AML的有效性。可能由于随访期尚短，该研究目前尚无生存方面的数据，后续数据值得期待。

参考文献

1.Pierre Fenaux 1, Ghulam J Mufti, Eva Hellström-Lindberg, et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010; 1; 28(4): 562-569.

2.Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood. 2015;126: 291-299.

3.秘营昌，薛艳萍，俞文娟，等．HA为基础的三药方案治疗急性髓系白血病疗效分析及与染色体核型的关系．中华血液学杂志. 2005; 26(12): 705-709.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Cole