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TROP2 高表达与晚期非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂原发耐药相关

05月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂深刻变革了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但原发耐药仍然是限制疗效提升的关键问题。这篇发表于《Clinical Cancer Research》的转化研究，整合了大型临床试验转录组数据、组织多重免疫荧光和血浆蛋白质谱三大维度，系统揭示 TROP2 表达与免疫治疗耐药的密切关联，为理解免疫耐药机制、优化患者分层和开发联合治疗策略提供了高价值的临床与生物学证据。

背景

肺癌仍是世界范围癌症相关死亡的首要原因，约 80% 的非小细胞肺癌（NSCLC）在确诊时已进入晚期阶段。PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂的应用显著提升了晚期患者的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但大多数患者仍表现出对免疫治疗的原发耐药，而背后的分子与免疫机制尚不明确。TROP2 作为一种重要的跨膜糖蛋白，在多种上皮类肿瘤中高表达，参与调控 MAPK、PI3K/AKT 等多条与肿瘤增殖、迁移和侵袭相关的信号通路。研究发现，TROP2 在几乎所有肺癌细胞中都有不同程度表达，仅部分患者呈现高表达状态。临床前研究提示，TROP2 可能通过诱导 CD8+ T 细胞凋亡来影响抗肿瘤免疫，但其在 PD-1/PD-L1 抑制剂耐药中的具体作用仍未被阐明。为明确 TROP2 能否作为预测免疫治疗疗效的生物标志物，本研究开展了大样本转录组分析与多层次验证。

研究方法

本研究主要基于两项国际多中心随机对照试验，共纳入 891 例接受免疫检查点抑制剂或多西他赛二线治疗的晚期NSCLC患者，获取治疗前肿瘤组织转录组数据进行高通量分析。为在蛋白水平验证结论，研究进一步使用 BIP 研究队列，对 72 例接受免疫治疗的患者进行 RNA 测序验证，对 50 例患者的肿瘤组织进行泛细胞角蛋白、CD8、PD-L1、TROP2 五标多重免疫荧光检测，同时对 74 例患者的血浆样本进行 Olink 邻近延伸法高通量蛋白质组分析。研究主要终点为PFS和OS，持续临床获益定义为治疗后达到客观缓解或疾病稳定至少 12 个月。采用 Kaplan-Meier、log-rank 检验进行生存分析，Cox 回归进行单因素与多因素分析，同时采用基因集富集分析评估免疫通路及肿瘤免疫微环境特征。

研究结果

TROP2 基因高表达特异性预测免疫治疗耐药

在接受免疫治疗的 405 例患者中，转录组数据分析显示，TROP2 编码基因 TACSTD2 高表达与不良治疗结局显著相关。高表达组的中位PFS仅为 2.5 个月，显著低于低表达组的 4.1 个月；中位OS为 12.6 个月，明显短于低表达组的 16.3 个月。同时，TROP2 高表达组的持续临床获益率仅为 15.7%，远低于低表达组的 26.2%。与之形成鲜明对比的是，在接受多西他赛化疗的患者队列中，TROP2 表达水平与PFS、OS及持续临床获益率均无显著关联，提示 TROP2 并非一般性预后因素，而是特异性预测免疫治疗耐药的生物标志物（图1A-F）。多因素 Cox 回归分析校正组织学类型、CD274 表达、三级淋巴结构信号等因素后，TROP2 高表达仍然是独立影响PFS的不良因素。

图1. TACSTD2基因高表达与免疫检查点抑制剂疗效不佳相关。将POPLAR研究与OAK研究中的患者根据RNA测序检测的基线TACSTD2基因表达水平分为高表达组与低表达组。（A–D）接受免疫治疗（A、B）或多西他赛（D、E）治疗患者的无进展生存期（PFS）Kaplan–Meier曲线；（B、E）总生存期（OS）Kaplan–Meier曲线。（C–F）接受免疫治疗（C）或多西他赛（F）治疗的TACSTD2高表达与低表达患者中，获得持续临床获益（DCB）和非持续临床获益（NDB）的患者比例。（G）TACSTD2高表达组与低表达组之间差异表达基因的火山图。（H）TACSTD2高表达组与低表达组之间差异表达基因的基因本体（GO）分析。（I）采用Bindea等人的基因集，通过数据反卷积估算TACSTD2高表达与低表达患者的肿瘤免疫微环境。（J）TACSTD2高表达与低表达患者中滤泡辅助性T细胞（Tfh）、总T细胞和细胞毒性细胞的预估得分柱状图。

TROP2 高表达抑制抗肿瘤免疫微环境形成

基因本体生物学过程富集分析显示，在 TROP2 低表达的肿瘤组织中，B 细胞受体信号通路、免疫反应调控通路等多条关键免疫通路显著富集。通过肿瘤微环境反卷积分析进一步发现，TROP2 低表达肿瘤具有更强的免疫浸润特征，包括更高比例的滤泡辅助性 T 细胞、总 T 细胞、细胞毒性淋巴细胞以及 B 细胞。与之相反，TROP2 高表达肿瘤呈现明显的 “免疫冷” 表型，效应免疫细胞浸润显著减少（图1G-J）。这一结果提示，TROP2 可能通过抑制免疫细胞浸润参与介导免疫耐药。在独立验证队列 BIP 研究的 72 例患者中，同样观察到 TROP2 高表达与免疫治疗疗效不佳相关，与主队列结论保持一致。

细胞内 TROP2 蛋白是免疫耐药的关键功能形式

多重免疫荧光分析结果显示，肿瘤细胞膜上的 TROP2 表达水平与免疫治疗疗效无明显关联，但 TROP2 细胞内结构域的高表达却与更差的预后密切相关。细胞内 TROP2 高表达患者的中位PFS仅 1.4 个月，显著低于低表达患者的 13.4 个月；中位OS为 6.9 个月，远低于低表达患者的 30.7 个月；持续临床获益率仅 16.7%，显著低于低表达组的 60.5%（图2）。这一结果提示，发挥促进免疫耐药作用的并非总 TROP2 或膜 TROP2，而是进入细胞内发挥信号功能的 TROP2 片段。

图2. TROP2核活性与NSCLC患者免疫治疗疗效不佳相关（A）肺腺癌组织切片中CD8/泛细胞角蛋白（PanCK）/PD-L1/TROP2/DAPI多重免疫荧光染色的代表性图像。（B）达到持续临床获益（DCB）与未达到持续临床获益（NDB）的免疫治疗患者的TROP2表达水平柱状图。（C）NSCLC患者中TROP2的表达模式：可见清晰的细胞膜染色（上图），以及伴核定位的弥漫性染色（下图）。（D、E）根据细胞膜TROP2阳性高低分层（D）或细胞内TROP2阳性高低分层（E）的患者无进展生存期（PFS）Kaplan–Meier曲线。（F）细胞内TROP2阳性高表达与低表达患者的总生存期（OS）Kaplan–Meier曲线。（G）细胞内TROP2阳性高表达与低表达患者中达到DCB和NDB的患者占比。

循环 TROP2 可作为无创预测免疫疗效的标志物

血浆蛋白质组分析显示，循环 TROP2 水平与肿瘤组织内 TROP2 基因表达呈显著正相关。高循环 TROP2 患者的持续临床获益率仅 17.5%，显著低于低水平患者的 52.9%；中位PFS为 2.4 个月，低于低水平组的 10.9 个月；中位OS为 8.5 个月，低于低水平组的 24.6 个月。进一步分析显示，高循环 TROP2 与 MEK 信号通路激活相关，同时伴随肿瘤微环境中 γδT 细胞和 Th1 细胞减少，为外周血无创预测免疫疗效提供了可能。

结论

本研究通过转录组、组织蛋白水平和血浆蛋白水平的多层次验证证实，TROP2 高表达是晚期NSCLC患者对 PD-L1 抑制剂产生原发耐药的独立预测因素，其核心机制在于抑制效应免疫细胞浸润、构建免疫抑制微环境，且细胞内形式的 TROP2 和循环 TROP2 均具有可靠的疗效预测价值，支持采用 TROP2 分层筛选更适合免疫治疗联合抗 TROP2 药物的患者。本研究存在一定局限性，研究为回顾性设计，仅针对 PD-L1 抑制剂免疫治疗开展分析，未纳入 PD-1 抑制剂及免疫联合化疗人群，同时未深入解析 TROP2 介导免疫耐药的完整分子通路。

参考文献

Bessede A, Peyraud F, Besse B, Cousin S, Cabart M, Chomy F, Rey C, Lara O, Odin O, Nafia I, Vanhersecke L, Barlesi F, Guégan JP, Italiano A. TROP2 Is Associated with Primary Resistance to Immune Checkpoint Inhibition in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2024 Feb 16;30(4):779-785. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2566. PMID: 38048058; PMCID: PMC10870116.

审批编号：CN-184028 有效期：2026-8-13

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责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-李鑫