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百例达人秀vol.15 阿扎胞苷联合Venetoclax序贯异基因造血干细胞移植治疗难治复发急性髓系白血病一例

2020年05月08日

病例提供：张赟翔

点评专家：陈秋生

老年急性髓系白血病（AML）中位总生存（OS）为7～8个月。因全身脏器功能减退、免疫功能降低、原发性耐药比例高，且常伴有其他重要脏器疾病等，老年AML患者常无法耐受常规化疗。目前，包括阿扎胞苷（AZA）在内的去甲基化药物（HMA）已成为老年AML的一线用药，但HMA单药治疗老年AML仍存在缓解率低、缓解持续时间短的问题。体外研究证实去甲基化药物阿扎胞苷（AZA）和BCL-2抑制剂Venetoclax（VEN）有协同抗白血病作用。大型临床试验报道AZA+VEN治疗老年AML完全缓解（CR）率超过67％，中位总生存（OS）为17.5个月。该患者为高龄男性，诊断为AML（高危组），合并多种基础疾病，一般状态差。综合评估后，选用AZA+VEN方案治疗，1个疗程后达形态学无白血病状态（MLFS），后继续进行6疗程AZA+VEN治疗，治疗期间处于持续MLFS状态，耐受性好。EFS为12个月。该患者生存期达到老年中位OS，从AZA+VEN治疗获益。此例提示AZA联合VEN治疗老年AML疗效确切，可作为高龄耐受性差AML患者的治疗选择。

张赟翔

主治医师，博士

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主治医师，血液学博士，师从李军民教授。

主要从事急性髓系白血病的早期疗效监测、精准化治疗及预后研究，参与多项多中心临床研究。
发表SCI论文4篇，分别发表于Journal of Hematology & Oncology，Leukemia Research等杂志。

陈秋生

副主任、博士

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任
上海第二医科大学博士

长期从事血液专业的临床医学、科学研究和教学工作，对血液系统恶性肿瘤、免疫相关的血液疾病如特发性血小板减少性紫癜（itp),再生障碍性贫血和出凝血疾病有较深入的研究和临床经验，最近主要从事血液肿瘤免疫治疗的临床和基础研究。

在国内、外杂志发表10多篇论文。参与9本专业书籍的编写，其中副主编1部。

临床资料

基本情况

患者男性，75岁，因 “反复发热3周” 就诊。

既往史：前列腺增生、慢性胆囊炎伴胆囊结石、非毒性弥漫性甲状腺肿病史、慢性支气管炎病史。

体格检查：神清，精神良好，皮肤黏膜未见瘀点瘀斑，浅表淋巴结未及肿大。心肺（-）。腹软，无压痛，无反跳痛。双下肢无浮肿。

综合老年评估结果：CCI 0分，ADL 100分，ECOG 3分。

初诊资料及治疗情况

血常规：WBC 1.0×10⁹/L，HGB 100g/L，PLT 12×10⁹/L。

外周血：白细胞形态未见明显异常。

生化：AST及ALT正常；γ-GT 144IU/L；Scr正常。

出凝血：APTT 31.6s，PT 14.4s，Fg 4.9g/L。

骨髓涂片：骨髓增生明显活跃，粒红比倒置。髓片中原单+幼单细胞占28.5%。粒、巨二系增生减低，血小板散在少见。红系增生活跃，以中晚幼红为主，成熟红细胞大小及形态未见明异常。诊断AML-M5骨髓象。

流式细胞术：CD45dimSS低细胞约占13.6%。

LAIP：CD117+CD34dimCD33-CD13stCD45dim。

染色体核型分析: 46，XY。

基因检测：AML1-ETO、CBFβ-MYH11、MLL相关融合基因均为阴性。

基因突变：

诊断:

1、 AML-M5高危组

2、前列腺增生

3、慢性胆囊炎

4、非毒性弥漫性甲状腺肿

5、慢性支气管炎

治疗方案及疗效评价

2018-7-26开始予AZA+VEN方案治疗，

具体为：AZA 75mg/m² d1-7，VEN 100mg d1,200mg d2,400mg d3-28。

疗效评价：增生受抑，原单+幼单0.5%，

MRD：2.12%。

血象：WBC 0.99×10⁹/L，HGB74 g/L， PLT104×10⁹/L。

疗效评估：MLFS。

后分别于2018-9-7、2018-10-10、2018-11-23、2018-12-22、2019-1-23、2019-2-21行第2-7疗程治疗。

C2：涂片—增生受抑，原单+幼单 0.5% MRD—2.12%。

C5：涂片—增生偏低，原单+幼单 2% MRD—0.003%。

疗效评估：MLFS。

复发后治疗：2019-06-18

患者血常规：WBC 1.65×10⁹/L，HGB 86g/L，PLT 45×10⁹/L。

外周血细胞分类：幼稚细胞45%。

骨髓涂片：增生减低，原单+幼单细胞占10.5%。

骨髓流式：异常细胞占16.04%，表型同初发。

染色体：正常核型。

骨髓基因见下表：

评估为形态学复发。

复发后给予AZA+VEN（AZA 75mg/m²d1-7 iH，VEN 400mg d1-28 PO）方案治疗。

患者于2019年9月死亡。

OS为15个月，EFS为12个月。

专家点评

AML是成人最常见的白血病类型，老年患者占比较大，约50%的新诊断患者年龄≥65岁。年龄被认为是AML患者主要的预后因素之一。国外文献报道老年AML中位OS为7.8个月，1年OS率为37.4%^[1]。国内文献报道化疗组患者中位OS为7个月，最佳支持治疗组患者中位OS时间为3个月^[2]。老年AML患者全身各器官功能明显减退，免疫功能降低，原发性耐药比例高，且常伴有其他重要脏器疾病，这些特点均可使化疗药物在体内代谢变慢，体内蓄积的药物浓度更高，导致无法耐受常规标准化疗，CR率低，预后差，因此需寻找低毒、高效的治疗方法。

包括AZA在内的HMA属于表观遗传学调控药物，通过抑制DNA异常甲基化，诱导沉默的抑癌基因重新表达，促进白血病细胞分化与凋亡。标准化疗方案可使老年AML患者获得CR，但并未使其OS获益，而接受HMA治疗的患者OS显著延长，且毒副作用低^[3]。目前，HMA已成为老年AML患者，尤其是体能状态较差及不适合移植患者的一线用药。文献报道，AZA治疗老年AML可显著减少患者输血依赖，改善患者生活质量。目前，研究热点主要集中在以HMA为基础的联合治疗方案在这类患者中的疗效及安全性。

BCL-2在AML中高表达，并且与AML化疗耐受及预后相关。VEN是一种高选择性BCL-2抑制剂。体外研究显示VEN和AZA具有协同抗白血病作用。DiNardo等^[4]开展的一项大型、多中心、非随机、开放型Ib期临床试验纳入145例不适合移植的初治中高危老年AML患者（年龄>65岁)，给予AZA/DAC联合VEN治疗。中位随访15.1个月，CR或血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）率为67％，中位CR/CRi持续时间为11.3个月，中位OS为17.5个月。亚组分析显示，细胞遗传学中危和高危组患者的CR/CRi为74%和60%，中位CR/CRi持续时间为12.9月和6.7月。伴有TP53、IDH1/2和FLT3突变患者的CR/CRi率分别为47%，71%和72%。HMA联合VEN治疗的最常见不良反应是血小板减少、粒缺伴发热和粒细胞减少，非血液学不良反应少。因此，VEN联合HMA治疗老年AML是安全有效的，联合治疗中VEN的推荐剂量为400 mg。

该患者为高龄男性，根据细胞形态学、免疫分型、细胞遗传学、分子生物学检查诊断为AML高危组，且合并前列腺增生、慢性胆囊炎、非毒性弥漫性甲状腺肿和慢性支气管炎等多种基础疾病。起病表现为发热及咳嗽，一般状态差（综合老年评估CCI 0分，ADL 100分，ECOG 3分），化疗耐受性差。综合评估后，选用AZA+VEN方案治疗。患者治疗1个疗程后达到MLFS，后继续进行6疗程AZA+VEN治疗，治疗期间处于持续MLFS状态，患者未发生严重感染、输血依赖等并发症，耐受性好。该患者OS为15个月，EFS为12个月，从AZA+VEN治疗获益。此例提示AZA联合VEN治疗老年AML疗效确切，可作为高龄耐受性差AML患者的治疗选择，值得临床推广。

参考文献

1. Sherman AE, Motyckova G, Fega KR, et al. Geriatric assessment in older patients with acute myeloid leukemia: a retrospective study of associated treatment and outcomes. Leuk Res. 2013;37:998-1003.

2. 张伟, 方芳, 何颖, 陈怡, 江松福. HCT-CI评分指导老年性急性髓系白血病治疗选择. 中国实验血液学杂志. 2017;25:387-392.

3. Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood. 2015;126:291-299.

4. DiNardo CD, Pratz K, Pullarkat V, et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2019;133:7-17.

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
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