目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗方案，即使是针对内分泌耐药的患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也能够取得良好的获益。然而，对于原发内分泌耐药的患者，即辅助内分泌治疗2年内出现疾病复发，或晚期一线内分泌解救治疗6个月内治疗疾病进展的患者，临床应该选择靶向联合内分泌治疗还是化疗尚存在争议。在2021年11月20日“津津乐道”乳腺癌诊疗热点——大家谈系列线上会中，来自中国医科大学附属第一医院的石晶教授和天津医科大学肿瘤医院的张丽教授就“HR+/HRE2-晚期乳腺癌AI耐药后该优选何种药物”为主题进行了辩论。“彼来不往非礼也”，让我们一起聆听大咖们的唇枪舌战，在临床数据的海洋中引发新思考。
正方观点：HR+/HRE2-晚期乳腺癌AI耐药后优选CDK4/6抑制剂+氟维司群
CDK4/6抑制剂（以下简称CDK4/6i）惊艳亮相——靶向＋内分泌优势明确
石晶教授：CDK4/6i联合内分泌治疗可显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌的PFS，并且OS改善也在预料之中。HR+/HER2-晚期乳腺癌传统治疗方法中，一线治疗优选内分泌治疗。在此基础上，靶向联合内分泌治疗又进一步扩大了内分泌治疗的优势和临床获益。就我个人而言，“靶向+内分泌治疗优于化疗”的立意是非常准确的。值得注意的是，本次辩论题目中涉及到“AI耐药”，因此本次辩论主题更偏向于二线治疗。前面已经讨论过一线治疗患者优选内分泌治疗，同样地，AI耐药患者的二线治疗中仍然秉持着“内分泌治疗优选”的原则。
疗效相当，副作用更小——靶向＋内分泌优雅胜出
石晶教授：不同的研究数据显示，化疗对比靶向联合内分泌治疗存在相互矛盾的研究结果，但不可否认两者疗效并未存在较大的差异，而CDK4/6i联合疗法却可在安全性方面脱颖而出。在2019年ASCO会议报道了Young-PEARL研究，这是第一个在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗比较的前瞻性、随机、多中心、开放的Ⅱ期临床研究，共纳入14个中心的189例患者，允许既往行一线化疗患者及一线行他莫昔芬治疗患者入组。184例患者随机分为哌柏西利（PAL）+依西美坦（ET）+亮丙瑞林组(92例) 和卡培他滨组(92例)。研究结果显示PAL联合内分泌治疗优于化疗，可显著改善患者的PFS（20.1个月 vs 14.4个月，HR=0.659）（图.Young-PEARL研究设计及PFS结果）。这项研究结果并未出乎我们的意料，而真正搅动我们思绪的是2019年SABCS会议报道的PEARL研究。这项研究入组人群是接受AI内分泌治疗失败的绝经后患者，两组患者分别使用PAL＋氟维司群（FUL）和卡培他滨。研究结果显示，在PFS的层面上，PAL＋FUL与单药卡培他滨相比是没有明确获益的（图.PEARL研究及队列2的PFS结果）。
图.Young-PEARL研究设计及PFS结果
图.PEARL研究及队列2的PFS结果
这两项结果相悖的研究，引起乳腺癌治疗界的广泛关注和讨论。基于这样的背景首先退一步讲，虽然两者PFS一致，但靶向＋内分泌治疗的副作用明显低于化疗药物。因此，虽在PFS数据上没有显著差别，但与化疗药物疗效相当、副作用较小的CDK4/6i＋FUL已经胜出。当然，本着思辨的原则，CDK4/6i相较其他药物价格更高，卡培他滨就其方便性和价格而言仍有一定优势。
再进一步分析Young-PEARL研究和PEARL研究，这两项研究在临床试验设计上非常相似。但主要区别在于入组人群，Young-PEARL研究入组的是他莫昔芬经治患者，而PEARL研究入组的是AI经治患者。至此，我们不由得提出疑问：PEARL研究中CDK4/6i优势未能得以显现是入组人群差异造成的吗？实际上，通过仔细比较可以发现，PEARL研究入组的患者疾病负荷更重以及治疗线数更偏后线，77%以上的患者经历了多线治疗，而且PEARL研究中原发内分泌耐药患者较多（图.Young-PEARL研究和PEARL研究的入组人群特征对比）。CDK4/6i在研究中获得的结果不同，与之相关的因素诸多，包括但不限于以上几点。
图.Young-PEARL研究和PEARL研究的入组人群特征对比
原发内分泌耐药患者，需要从多方面综合考量
石晶教授：仅通过观察一个研究数据就否认所有CDK4/6抑制剂在内分泌治疗不敏感的人群中均无获益可能，这样的想法是十分片面且证据不充分的。PEARL临床研究的一个亚组分析中提到，对于既往内分泌治疗不敏感的患者，PAL＋FUL相较于卡培他滨的优势没有得以完美展现（P>0.05）。在2021年ASCO会议PALOMA-3研究报告中显示，PAL＋FUL用于内分泌治疗后发生继发耐药的患者可得到OS显著获益（HR=0.76），而在内分泌原发耐药患者中OS获益并不显著（HR=0.97）（图.PALOMA-3研究设计及结果）。观察到以上结果后是否就能得出结论：CDK4/6i对内分泌治疗原发耐药人群不理想，或是对于原发耐药人群使用CDK4/6i应采取保守态度？我认为，答案是否定的。
图。PALOMA-3研究设计及结果
首先我们需要分开考量靶向联合内分泌疗法为原发耐药人群带来疗效获益的原因，是所有CDK4/6抑制剂都无法再原发耐药人群中得到疗效获益？还是仅PAL+FUL这个疗法无法为这类患者带来疗效获益？在ABC治疗指南中，有三句话令我印象深刻：①三种CDK4/6i的疗效是相当的；②没有Biomarker能够指导其应用；③要根据不同的副作用，为患者进行治疗选择。我认为临床不可对CDK4/6i全盘否定，应转而观察其他CDK4/6i是否显示出了同样的治疗效果。然而，事实是在MONARCH2的临床研究结果显示，在FUL基础上联合阿贝西利可为总人群带来OS获益。更具有研究意义的发现是，在亚组分析中，原发内分泌耐药患者及继发性耐药患者中阿贝西利＋FUL的OS获益数据一致（图. MONARCH 2研究中OS亚组分析）。
临床固有思想中将三种CDK4/6i完全归为疗效相等的同类药物，从而忽略了三种不同CDK4/6i中可能存在的治疗差异性。事实上，已知的三种CDK4/6i在疗效上是不尽相同的，因此具体选择哪一种对于最终的研究结果亦会产生影响。综上所述，对原发性内分泌耐药患者有两处关键点值得考量：一是CDK4/6i的种类；二是内分泌原发耐药人群造成的结果差异。
图。PALOMA-3研究中继发/原发内分泌耐药患者的OS获益情况
图。MONARCH 2研究中OS亚组分析
综合考虑，初心不改
石晶教授：对于晚期治疗的患者，临床阶段性治疗不能仅着重于患者的PFS，同时还要考虑前线治疗药物对后线治疗药物选择所关联的影响因素，明确治疗的主要目标还是为患者牟取OS获益。SOLAR1研究是第一个在既往结果过CDK4/6抑制剂+AI治疗且存在PI3KCA突变的患者使用Alpelisib治疗出现阳性结果的研究。其结果显示，在FUL联合阿贝西利治疗的PIK3CA突变组得到的PFS为11.0月（图. SOLAR-1研究设计及主要研究终点）。
图.SOLAR-1研究设计及主要研究终点
此外，在2021年报告的BYLieve单臂研究也同样显示，PIK3CA突变人群接受CDK4/6i治疗后继用alpelisib治疗的结果是较理想的，能达到7.3个月的PFS，进一步证实CDK4/6i在转移性乳腺癌前线治疗应用后对后线alpelisib治疗的疗效结果影响不大。但究竟CDK4/6i前线治疗对于后线其他种类药物（包括化疗药物）的影响如何精确测量，还有待进一步研究。再看化疗，在HR＋乳腺癌人群中，内分泌治疗已占据相对前沿的地位，故很少存在研究涉及“前线化疗药物对CDK4/6i后线治疗的影响” 这一课题，因此晚期患者前线治疗中应用化疗对后线治疗所产生的影响更是无从确认。在如此背景下，我们可以说CDK4/6i疗效良好，且目前已有对其耐药后选择alpelisib序贯治疗可使患者继续获益的证据支持，故在HR+/HER2-晚期乳腺癌前线治疗中优选CDK4/6i是毋庸置疑的。
总之，尽管AI耐药的后续靶向治疗药物层出不穷，目前HDAC抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂等药物都可作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者后线治疗的选择。与此同时，治疗策略亦是在不断迭代更新，基于CDK4/6i疗效显著、效果确切的研究证据下，我们坚信对于HR＋HRE2-晚期乳腺癌来说，AI耐药后的优选是CDK4/6i联合FUL，传统化疗手段可布阵于更为后线的解救治疗选择中。
反方观点：HR+HER2-晚期乳腺癌AI耐药患者优选化疗
破题精巧，势如破竹
张丽教授：一般而言，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者大多处于疾病进展期，亟待解救治疗，对这类患者及时采取治疗措施应是刻不容缓的。这类人群亦有其特殊性，即经过多线治疗后普遍存在AI耐药、内分泌治疗相对不敏感现象，治疗起来相对棘手。因此，基于以上考虑，对于处于晚期后线治疗的患者应从疗效、药物经济学以及我国国情等方面综合考量，故我方认为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者AI耐药后化疗为优先方案。
历史悠久，化疗机制清晰分明
张丽教授：化疗历史发展深远，已累积丰富的临床实践经验，是奠定乳腺癌患者系统治疗的基石。从CMF开始，到蒽环类、紫衫类药物问世，再到化疗联合靶向疗法，已具有50年的经验累积，通过了数百万病例的验证。与此同时，化疗新药问世不断刷新患者生存获益。反观FUL+CDK4/6i用药经验仅数年，真实世界数据较少，临床经验不足。
化疗药物种类众多，分类明确，临床可从细胞动力学角度、化疗药物作用机制两方面综合考量选择不同化疗药物，故而使得化疗呈现高效、全面、广谱的特点。从细胞动力学角度可分为：细胞周期特异性药物（CCSA）、细胞周期非特异性药物（CCNSA）；按照抗肿瘤作用机制可分为：直接影响DNA结构和功能的药物、干扰核酸生物合成的药物、干扰转录过程和抑制RNA合成的药物、抑制蛋白质合成与发挥功能的药物。这些不同作用机制的药物带给临床相对广阔的抗肿瘤治疗选择，而FUL+CDK4/6i作用机制单一，并非适用于所有ER+患者。有研究显示，仅部分乳腺癌细胞中存在Cyclin D1过表达，只有15-20%乳腺癌患者中存在编码Cyclin D1-CCND1（11q13）扩增，而在ER+乳腺癌患者中不到50%的人群存在Cyclin D1 mRNA 和蛋白过表达，这就限制了靶向联合内分泌治疗适用人群有限，无法让所有ER+患者获益。
此外，对于一线靶向联合内分泌治疗后发生内分泌耐药患者，继续使用内分泌联合靶向治疗效果往往不佳。目前已知的内分泌耐药机制已有很多，其中包括：ER表达丢失或突变、酪氨酸激酶受体过表达或异常激活、细胞周期调节信号传导通路的激活等，这些耐药机制的出现使得患者后线中继续使用内分泌治疗困难重重。一篇发表在JCO（Journal of Clinical Oncology）上的国外研究入组了459名患者，后续治疗中发现67名患者ER表达下降甚至丢失，最终影响后续内分泌治疗疗效及患者总生存期。类似结果在Ther Adv Med Oncol（Therapeutic advances in medical oncology）的一篇文章中进一步得到体现：患者接受多线治疗后，在肿瘤原发灶和转移灶之间，ER阳转阴率达到19.3%；肿瘤多次转移后ER阳转阴率为10.3%；总体来看，ER表达下降患者比例超过50%，引起内分泌治疗效果显著下降，继而影响其总生存期。与之相较，内分泌耐药后化疗效果则无显著影响。
综上所述，在临床用药经验方面、药物作用机制及临床可选药品的多样性方面、还有内分泌耐药患者继续内分泌联合靶向治疗疗效有限等方面的综合判断，我们可以认定，对于AI耐药后患者优选化疗乃上乘之策。
循证医学证据充足，化疗当仁不让
张丽教授：临床研究数据显示，靶向联合内分泌在二线治疗中并未显示出优于化疗的治疗结果。在2019年ASCO会议上的Young-PEARL研究结果和2019年SABCS会议报道的PEARL研究结果相互矛盾。在PEARL研究中队列2结果显示，PAL联合ET未改善患者PFS （图.PEARL研究队列2的共同研究终点）。虽然Young-PEARL研究显示出阳性结果，但深入观察研究入组人群特征即可发现端倪。Young-PEARL研究中，入组的内分泌敏感人群占多数，故而研究结果提示对于内分泌敏感人群靶向联合内分泌治疗可谓更胜一筹，但这与我们今日辩题并不切合。PEARL研究入组患者特征与今日辩题“AI耐药患者”有异曲同工之妙，应是今日辩题所关注的重点，故结果很明确，靶向联合内分泌治疗并非是原发内分泌耐药患者首选方案。（图.Young-PEARL研究与PEARL研究入组人群特征对比）。更引人深思的是，作为研究对照组的卡培他滨并不能代表化疗药物的整体水平，甚至可以将其比喻为从化疗界的找了一个“软柿子”捏。在对照组为白蛋白紫杉醇、多西他赛、吉西他滨＋卡铂的相关研究中，化疗实际显示出较好疗效（图.紫杉醇等化疗药物在临床实验中的疗效对比）。由此可见，此两项研究结果应辩证看待，在“头对头”研究领域中化疗仍是王者。
图。PEARL研究队列2的共同研究终点
图。Young-PEARL研究与PEARL研究入组人群特征对比
图。紫杉醇等化疗药物在临床实验中的疗效对比
适宜人群广泛，化疗光环加持
张丽教授：作为乳腺癌治疗领域权威参考，国内外肿瘤学指南将化疗作为优选的情况比比皆是。在CSCO乳腺癌诊疗指南提到，HR+乳腺癌解救治疗可首选化疗或内分泌治疗，对有内脏转移、既往对内分泌治疗耐药或无最佳内分泌治疗选择的患者，首选化疗。NCCN指南中可见，对于HR阳性、肿瘤负荷重、临床症状明显的绝经后转移性乳腺癌患者，可考虑化疗。而ABC2指南更是提到，对于HR+晚期乳腺癌，当肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑时，为避免延误患者病情临床应首选化疗。多项指南推荐化疗可见专家们对于化疗的治疗效果仍是持有肯定态度的。站在循证医学角度，我们可以通过先前所述的PEARL研究队列2亚组分析数据中搜集到这些指南推荐的依据。
由此在临床实践过程中，对于伴有内脏/脑转移、肿瘤负荷较大、病情进展较快、有不良症状且是内分泌原发耐药亟需通过治疗控制病情的患者来说，化疗起效快且疗效好，存在一定优势，故它仍是晚期乳腺癌的重要治疗手段（图. PEARL队列2中PFS风险比亚组分析图）。
图。PEARL队列2中PFS风险比亚组分析图
生活质量及经济学效益良好，化疗符合全程管理模式要求
张丽教授：每当提到化疗，其副作用危害总是骇人听闻。然而，治疗过程中化疗的常见不良反应可控且可预防。Young-PEARL和PEARL研究表明：卡培他滨不良反应主要表现为手足综合征；而CDK4/6i联合疗法的血液学毒性更明显（图Young-PEARl研究和PEARL研究的不良事件发生对比）。相较之下，化疗虽存在不良反应，但大多可预防可控制，基于真实世界的数据及临床长期用药的经验，目前对于化疗不良反应的处理及预防已有对应较为完善的治疗及预防措施，包括一级预防、二级预防、以及针对胃肠道反应及血小板下降的治疗药物也已经多数进入医保，均可为化疗患者保驾护航。因此整体来说，化疗是值得选择的治疗方案。
图。Young-PEARl研究和PEARL研究的不良事件发生对比
经济也是评估患者生活质量不容忽视的因素之一。在患者生活质量量表中，对于疗法的评估绝不可脱离药物经济学以及药物可及性。化疗药物多数纳入医保，每周期花费数百到数千，全国各地医院均可获及，患者经济压力较小。对比FUL+CDK4/6i疗法，CDK4/6i需要患者自费，每周期费用为一万五千多元，部分地区药物不可及，给患者造成较大的经济压力。纵观“晚期乳腺癌全程管理治疗模式”是基于晚期乳腺癌“慢性病”和“维持治疗”的所提出的治疗理念，以“张弛有度”、“延年益寿”、“细水长流”三大目标为向导，树立“解救+维持治疗”的理念，考虑化疗联合内分泌治疗，以化疗作为高效解救方案实现“张弛有度”，辅以内分泌治疗达到延长OS的目标，从而为患者“延年益寿”； 综合考虑药物经济学、中国国情之后优选化疗，在药物经济学方面让患者“细水长流”。
靶向内分泌道阻且长，优选化疗符合现状
张丽教授：推新出新的过程中不能盲目，要合理选择适宜人群，内分泌联合靶向治疗还有待进一步发展。相比之下，HR+/HER2-晚期乳腺癌AI耐药患者选择化疗的优势却已明显体现出来。化疗是抗肿瘤治疗的基石，大量临床研究及真实世界数据充分证实其有效性。现有的化疗机制可达到多种相互联合，高效广谱抑瘤效果。化疗的适用人群范围广泛，尤其对于有内脏转移、肿瘤负荷较大、快速进展,有症状或内分泌原发耐药的患者是更佳选择。虽然化疗存在大多数不良反应但大多数可防可控，整体治疗费用低，药物可及性好，适应我国国情和患者现状。
因此，我方认为HR+HER2-晚期乳腺癌AI耐药患者优选化疗。
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