放疗联合免疫治疗可能存在协同效应，中山大学附属肿瘤医院的陈明远教授在2021 ASCO上展示了“特瑞普利单抗加调强放疗治疗复发鼻咽癌的单臂II期试验 （Abs 6023）”研究结果，探讨特瑞普利单抗联合调强放疗(IMRT)治疗复发性鼻咽癌(rNPC)的疗效和安全性。这项研究是国际上首次报道的放疗联合免疫治疗鼻咽癌的临床试验。11月15日，该研究Ⅱ期临床试验结果发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer，结果显示特瑞普利单抗联合IMRT治疗rNPC可耐受，并展现良好的抗肿瘤活性。
研究背景
鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma，NPC)在东南亚患病率最高，男性中年龄标化率为22.2～27.2/10万。地方性鼻咽癌局部复发的发生率在既往根治性放疗后为10%～20%。对于可切除患者，手术是一线标准治疗；不可切除患者，再照射是常规治疗方式。尽管采用了调强放疗(IMRT)和联合化疗，但缓解率约为50%~65.4%，3年总生存率(OS)仅为41.8%~68.7%，5级治疗相关毒性的发生率高，约为33.0%。因此，迫切需要在不可切除的rNPC中探索低毒高效的IMRT联合疗法。
针对程序性死亡受体1(PD-1)的免疫检查点抑制剂已被批准用于既往铂类药物治疗后复发性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者的治疗。最近，在几项R/M NPC的Ⅰ/Ⅱ期试验中报告了PD-1具有良好的抗肿瘤活性和良好的耐受性；然而，PD-1单药治疗客观缓解率仅为20%~30%。
理论上，放疗可以通过调节肽库和增强主要组织相容性复合体(MHC)I表达来提高肿瘤免疫治疗的疗效，这揭示了放疗和PD-1单抗联合治疗的原理。两项Ⅰ期研究证明了帕博利珠单抗联合放化疗治疗局部晚期HNSCC和非小细胞肺癌的安全性和有前景的疗效，但鼻咽癌放疗联合PD-1治疗仍未见报道。
因此开展一项2期、Simon两阶段临床试验，研究抗PD-1特瑞普利单抗联合IMRT治疗rNPC的疗效和安全性。
研究方法
2019年5月至2020年1月期间，共入组25例不适合局部手术的rNPC患者[18例男性(72.0%)和7例女性(28.0%)；中位(IQR)年龄49.0[(43.5~52.5)岁],接受IMRT联合特瑞普利单抗治疗，静脉输注240 mg，每3周一次，最多7个周期；患者在首个周期特瑞普利单抗治疗后接受IMRT。
主要研究终点是放疗后3个月的客观缓解率（ORR）；次要终点包括安全性特征、无进展生存期(PFS)、OS和生物标志物分析。
研究结果
入组的25例患者病灶均为照射野复发，所有25例患者均被纳入疗效和安全性分析。
联合治疗方案疗效
截至2021年2月，失访2例，死亡1例，存活22例。PFS的中位随访时间为14.6个月(IQR 13.1-16.2)。24例患者中的19例(79.2%)达到总体缓解，23例(95.8%)患者在放疗后3个月达到疾病控制。在放疗后12个月内证实客观缓解的23例患者中，中位至首次缓解时间为2.65个月(IQR 1.88~5.27)，未达到中位缓解持续时间。在截止时间点，17/25例患者(68.0%)的治疗应答仍在持续。总体而言，接受了至少1次基线后肿瘤评估的所有25例患者(100.0%)的靶病灶大小均较基线减小，中位变化为-100.0%（IQR-71.3%至-100.0%）（图1）。
图1. 抗肿瘤活性。(A)研究者根据RECIST V.1.1评估的完成放疗后前12个月内个体肿瘤负荷较基线的变化(N = 25)；(B)研究者根据RECIST V.1.1评估的肿瘤大小较基线的最大变化(N = 25)。条的长度代表靶病灶的最大减少或最小增加。RECIST，实体瘤疗效评价标准
5例患者发生疾病进展，包括3例局部进展、1例局部复发和1例死亡。中位PFS为18.67个月（95%CI 12.04~25.29个月），12个月PFS为91.8%(95%CI 91.7%~91.9%)（图2）。OS的中位随访时间为15.7个月(IQR 13.9~18.0)，未达到中位OS，12个月OS为96.0%(95%CI 88.4%~100.0%)。
图2. 无进展生存期的Kaplan-Meier曲线
不良反应分析
所有25例患者均被纳入安全性分析。最常见的不良反应事件（AE）为1~2级疲劳（22例，88.0%）、1~2级恶心（19例，76.0%）、1~2级血清肌酐升高（13例，52.0%）、1~2级体重减轻（11例，44.0%）、1~2级血甘油三酯升高（11例，44.0%）、1~2级甲状腺功能减退症（8例，32.0%）、1~2级瘙痒（8例，32.0%）。
≥3级血甘油三酯升高、肌酸激酶升高、皮肤反应和粘膜炎的发生率分别为1例(4.0%)、1例(4.0%)、2例(8.0%)和1例(4.0%)。晚期重度（≥3级）鼻咽壁坏死、鼻出血和牙关紧闭的发生率分别为28.0%、12.0%和4.0%。
讨论
本研究首次报道抗PD-1抗体和IMRT联合治疗NPC，结果显示，特瑞普利单抗联合IMRT对不可切除的局部rNPC表现出有希望的抗肿瘤活性，具有良好的缓解率、PFS和可管理的毒性。
据报告，rNPC再放疗后3个月ORR仅为50%，因为照射区域常接近重要危及器官，因此放疗剂量及照射野通常不够理。虽然近年来关于rNPC联合放化疗的研究数量有所增加，如放疗联合诱导和（或）同步化疗，但联合治疗的作用也仍未明确，ORR率约为60%，3年OS率为40%~50%，而急性副作用明显增加，严重血液学和非血液学率分别为11.7%~42.4%和23.5%~33.3%。关于重度急性毒性，仅4.0%~8.0%的患者分别观察到3~4级血甘油三酯升高、肌酸激酶升高、皮肤反应或粘膜炎，显示联合PD-1治疗未显著增加放疗副作用和全身副作用。
在该研究中，特瑞普利单抗联合IMRT耐受性良好，所有患者均完成IMRT，88%的患者完成7个周期特瑞普利单抗治疗。
本研究存在一定的局限性。首先，这是一项单臂研究，没有对照组进行比较，因此不能排除选择偏倚。其次，小样本量降低了有效性的可信度。
特瑞普利单抗联合IMRT在rNPC患者中具有良好的抗肿瘤活性和可管理的毒性。需要更大规模的随机对照试验来验证。
通讯作者
中山大学肿瘤防治中心鼻咽科副主任
中组部 “万人计划科技创新领军人才”（2019年）
科技部“中青年科技创新领军人才” （2018年）
教育部“新世纪优秀人才” （2012年）
广东省“杰出青年医学人才” （2018年）
主持国家、省市各级科研项目20余项，科研经费1500万余
改写 NCCN等国际权威治疗指南4项，获得专利授权3项
受邀于美国科学院耳鼻咽喉-头颈外科协会开设年度培训班课程
以第一/通讯作者发表SCI文章36篇，总IF：182.33，包括Clin. Cancer Res., Autophage, J. Natl. Cancer, IJC, EJC, Theranostics, 等国际著名专业期刊
排版编辑：Amy
苏公网安备32059002004080号
