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肺癌抗原免疫治疗大型临床试验缘何频频失败

2015年08月22日

做临床转化医学的人应该都有体会，把一个优秀的实验室成果推向临床试验需要经历无数的努力，但是面对肺癌这种发病率位居前三甲的瘤种，尤其是今年免疫卡控点治疗终于初步显露魅力后，肺癌的免疫治疗前景拥有着无穷的魅力。可惜，有很多已经进入临床试验的针对肺癌抗原的免疫治疗研究倒在了3期临床试验上，让我们回顾一下过去一年以来，针对非小细胞肺癌（NSCLC）抗原的免疫治疗的临床3期试验，看能从中吸取什么经验教训。

去年以来，针对NSCLC的肿瘤抗原的临床3期免疫治疗研究主要有：（1）异体的肿瘤细胞疫苗—Belagenpumatucel-L；（2）针对MUC-1的多肽疫苗—Tecemotide，以及（3）MAGE-A3的蛋白疫苗。可惜，这三个疫苗都未能提高NSCLC的总生存率。

NSCLC的抗原特异性免疫治疗

Belagenpumatucel-L，也即Lucanix，是一个肿瘤细胞疫苗，里面包含了4个经过TGF-β2 antisense修饰过的肺癌细胞系，其中TGF-β2能够抑制T细胞、B细胞和树突状细胞的激活、诱导免疫抑制的Treg细胞。这个疫苗在2期临床中，对于瘤负荷较低的患者，耐受性良好，能够诱导抗体介导的HLA疫苗反应，也有剂量依赖的反应率和生存率的提高。但是在临床3期研究中，却没有良好的表现，这个3期临床研究的对象是临床IIIA（仅T3N2）、IIIB及IV期NSCLC患者6周期含铂类药物化疗后的维持治疗，Lucanix每月给药一次，至18个月肿瘤无进展之后改为每3月一次。Lucanix的维持治疗并未总生存率的延长，Lucanixvs 对照：20.3m vs 17.8m。在亚组分析中，在给药前12周内进行了放疗的患者的OS显著延长：40.1m vs 10.3m。

Tecemotide是一个多肽疫苗，针对的靶向是著名肿瘤抗原MUC-1的暴露核心多肽处，主要构成是针对MUC-1的25个氨基酸脂多肽。在1-2期临床研究中，患者对该疫苗耐受良好。3期研究中，研究对象是临床III期不可切除NSCLC患者，对一线化疗有反应后，给予患者Tecemotide维持治疗，在给药前给予环磷酰胺单剂量一次（或给予对照），Tecemotide的给药方式是每周皮下给药1次，连续8周，然后改为每6周1次。很遗憾Tecemotide并没有达到主要终点OS：25.6mvs 22.3m。然而，在亚组分析中发现，给药前给予同步放化疗的患者，能够从疫苗中获益：30.8m vs 20.6m；值得注意的是，给药前进行了序贯放化疗的患者，其总生存率却会比对照组差。

MAGE-A3是黑色素瘤相关抗原A3（Melanoma associated antigen-A3）的缩写，MAGE-A3疫苗是一个重组多肽疫苗，主要构成是ProtD-MAGE-A3/His这个重组多肽。MAGE是一个被很多肿瘤都表达的肿瘤抗原，这其中就包含NSCLC。在2期临床研究中，将MAGE-A3疫苗用于手术完全切除的、且肿瘤表达MAGE-A3的早期NSCLC患者中，能够观察到患者体内的体液免疫和细胞免疫在疾病无进展的患者中都增强。进而研究了3期临床试验，研究对象依旧是临床IB、II或者IIIA期手术完全切除的患者，在经历了至少4周期辅助化疗后，给予患者肌注MAGE-A3疫苗，每2月给药一次，和上述两个研究不同的是，该研究的主要终点时疾病无进展生存期（DFS）而并非总生存率。试验纳入了2312名MAGE-A3阳性的患者（约占总患者的33%），这个研究并未进行完便终止了，因为在中期分析中发现疫苗并未能够显著提高DFS，无论是在所有患者还是在MAGE-3A阳性的患者中都如此。

图1 癌症疫苗临床研究需要考虑的问题

一些肺癌免疫治疗缘何会失败？

首先是肺癌患者的体液和细胞免疫处于失调状态。获得性免疫反应的第一步，便是激活效应T细胞识别抗原递呈细胞处理的肿瘤抗原，这一步一般需要有共刺激因子的帮助，两个信号的结合会引起T细胞内部的一系列信号传递，引起T细胞激活，IL-2释放，使得T细胞扩增，引起识别和消除肿瘤细胞。然而，在癌症患者中，上述的免疫激活体系是紊乱的。不消说狡猾的肿瘤有多少种逃避免疫监视和免疫反应的途径，这或许是抗原特异性的免疫疫苗研发需要克服的最大困难。比如说，肿瘤细胞会想办法不让抗原递呈细胞递呈肿瘤抗原：HLA表达改变引起递呈困难等等；此外，还有肿瘤细胞释放免疫抑制因子可以降低T细胞的存活、诱导T细胞凋亡；还有就是T细胞上免疫卡控点的抑制状态，以及肿瘤微环境中的Treg、MDSC等细胞造成的抑制环境，目前已经有针对卡控点的药物。

试验设计缺陷。很可惜，这通常只是事后的反思和分析。上述三个研究都是临床大型试验，总共累计纳入4000余名患者。这三个3期研究都是在2期研究的基础之上进行的，然而饭馆这些2期研究，其实即便有阳性结论、也并非十分有说服力。这三个研究的回顾性亚组分析也发现其实是一小部分人或许能够从中获益，而并非整体患者。让我们看一下这三个疫苗的2期研究结果：首先是Lucanix的效果是剂量依赖的，它的2期研究还有一个问题是每组的患者数量太少，仅20人左右、且并没有一个完善的对照组。而MAGE-A3的2期研究的问题是入组人数有限，共182名患者入组，这就要求必须在“30个月随访的时候必须有10%的绝对复发率差异”的概率为50%才能有阳性结果，这是很难达到的；而Tecemotide的一个开放标签、2期临床试验中，OS并未见到提高。虽说研究者都是在确认研究结论阳性概率比较高的时候再开始临床试验，但其实研究者常常过于乐观的估计了他们研究成果的功效。

肺癌抗原靶向的免疫治疗路在何方？

现有的肺癌肿瘤抗原疫苗虽然能够诱导肿瘤抗原特异性T细胞的扩增，但是在临床研究中效果却不是非常好，这其中的一个关键的问题，或许是因为这些疫苗不能够诱导有效的T细胞免疫反应，并跨越肿瘤免疫逃逸这一难关。更深刻的理解肺癌患者中免疫紊乱的机制，是我们开展一系列肺癌研究疫苗的基石。比如肺癌的异质性、免疫逃逸、吸烟对肿瘤抗原以及免疫系统功能的改变，等等。

我们可以考虑一些改进的方法。比如，低剂量的环磷酰胺能够选择性的降低循环Treg细胞的数量和功能；还有一些药物专门对抗肿瘤免疫抑制微环境的药物、细胞因子、酶等等。值得瞩目的是，近年来免疫卡控点的成功也让人考虑抗原靶向疫苗与其联用：因为抗原特异性疫苗或许能够增强免疫卡控点抑制剂的反映，也有相关的机理研究也证实了这个假设。

除了上面提到的对抗肿瘤免疫抑制的方法外，我们还可以增强本身细胞免疫的反应强度。比如，将能产生免疫原行的细胞首先用放疗照射以杀死期复制活性，再让它刺激T细胞扩增产生抗肿瘤的T细胞后再回输。前列腺癌中的报道发现，放疗的患者联合使用疫苗会使肿瘤抗原扩散。

此外，从本次介绍的3个研究中，我们确实发现在一些亚组患者中能够看到获益，那么，如何更加细化的选择患者，也是需要另外考虑的问题。

总结一下，目前对于肺癌抗原的免疫治疗效果在临床试验中效果不佳，疫苗本身设计和研发的有效性还需要多加考虑肿瘤免疫逃逸、抑制性微环境等因素，仅仅依赖肿瘤特异性抗原或许力度不够；此外，在将一个疫苗推上3期临床前的研究要设计更合理、预期更充分、要更像科学家那样擅长质疑的模式评估和思考问题，才能保证更多的人力物力合理的进行配置。避免无谓的浪费。

参考文献：

A.Thomas, G.Giaccone. Why has active immunotherapy not worked in lung cancer? Annals of Oncology. July 2015.