首页 > 文章详情

【第四届上海国际肿瘤内科学论坛】William J. Gradishar教授：仰望星空，脚踏实地 HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局与进展

2021年11月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

为促进国内外肿瘤学专家学术交流，2021年11月12日~13日，由中国抗癌协会、中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会、上海市抗癌协会、上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会、上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会、上海市抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会联合主办，复旦大学附属肿瘤医院承办的第四届上海国际肿瘤内科学论坛（4th SIMOS）隆重召开。会议上，Robert H. Lurie癌症综合中心William J. Gradishar教授对HER2+转移性乳腺癌（MBC）治疗格局进行系统梳理，现将报告要点进行总结，以飨读者。

HER2+MBC治疗格局

HER2+乳腺癌占全部乳腺癌的15%~20%。FDA已经批准了一系列抗HER2药物，包括小分子药物如拉帕替尼，奈拉替尼，Tucatinib（图卡替尼），抗HER2大分子单抗如曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，Margetuximab（马吉妥昔单抗），抗体偶联药物（ADC）如T-DM1和Transtuzumab deruxtecan（T-DXd）等。

曲妥珠单抗的加入显著改善了HER2+早期乳腺癌患者预后，然而约25%的患者依旧会发生转移，同时乳腺癌患者最主要的死因是转移性疾病。因此尽管患者预后显著改善，依旧需要开发新型药物。

晚期乳腺癌治疗的首要目标是延长总生存.。最新NCCN指南中，一线治疗标准依旧是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类，二线治疗优选方案为T-DM1，后线治疗包括曲妥珠单抗联合化疗，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨，奈拉替尼+卡培他滨，马吉妥昔单抗+化疗，T-DXd等。

CLEOPATRA研究长期随访显示双靶联合化疗可带来超过17个月的总生存（OS）显著延长，因而CLEOPATRA方案成为一线标准治疗（图1）。

图片1.png

图1 CLEOPATRA研究OS

二线治疗标准由EMILIA研究建立。研究入组之前全部接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的患者，1:1随机分组，将T-DM1和当时的二线治疗卡培他滨+拉帕替尼进行对比，主要研究终点是无进展生存期（PFS）和OS。结果显示T-DM1的PFS和OS显著优于对照组（图2），此外，客观反应率（ORR）分别是43.6% vs 30.8%，T-DM1的反应持续时间（DOR）是对照组的2倍，两组分别是12.6个月 vs 6.5个月，因此确立了T-DM1为最佳二线治疗方案。

图片2.png

图2 EMILIA研究的PFS和OS

另一项研究TH3RESA研究支持EMILIA研究的结果。既往接受过包括曲妥珠单抗、拉帕替尼和紫杉类等≥2线抗HER2治疗的HER2+晚期乳腺癌（ABC）患者随机接受T-DM1或医师选择治疗（TPC），TPC大多数为曲妥珠单抗+化疗或拉帕替尼+曲妥珠单抗，TPC组进展后可接受T-DM1治疗，两组的中位OS分别是22.7个月 vs 15.8个月（图3）。TPC组不良事件（AE）发生率更高，主要是血液学毒性，而T-DM1 AE发生率低，最常见的≥3级AE是血小板减少，发生率为6%。

图片3.png

图3 TH3RESA研究OS

KAMILLA是一项大型单臂3b期研究，入组接受过抗HER2治疗和化疗的HER2+局部晚期或MBC患者，队列1为全球患者，共2002例，队列2为亚裔患者，共181例。结果显示越早接受T-DM1治疗，患者结局越好，三线治疗患者比五线治疗患者结局更优。398例患者基线存在脑转移。脑转移患者的PFS和OS等结局更差。126例基线脑转移灶可测量的患者中，接受T-DM1治疗的最佳总反应是21.4%，临床获益率（CBR）42.9%，靶病灶最大径缩小≥30%的比例是42.9%，显示出T-DM1对脑具有活性。269例患者具有新发脑病灶，67例继续T-DM1治疗，中位T-DM1治疗时间6.2个月。

新型抗HER2药物

T-DM1是使用最为普遍的ADC。新型同类药物是T-DXd，二者主要差异在于T-DXd的药物抗体比（DAR）是8:1，而T-DM1是3.5:1，并且T-DXd具有可裂解连接子和旁观者效应。基于DESTINY-Breast01研究，药物获批用于HER2+MBC的后线治疗。研究入组接受过T-DM1治疗的HER2阳性患者，主要研究终点是ORR。但是药物获批时由于具有间质性肺病（ILD）和肺炎风险而标有黑框警告。药物ORR 61.4%，中位DOR 20.8个月，中位PFS 19.4个月，中位OS 24.6个月。肺炎/ILD发生率为15.2%，其中5级ILD发生率为2.7%。

今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了3期DESTINY-Breast03研究结果，将T-DXd和T-DM1进行对比。T-DXd组的PFS显著优于T-DM1，OS数据还不成熟，目前T-DXd似乎更优，两组ORR分别是79.7% vs 34.2%。AE方面，两组均没有高级别ILD或左室射线分数（LVEF）下降发生，任何级别ILD发生率分别是10.5% vs 1.9%，LVEF下降发生率分别是2.7% vs 0.4%。

另一种新型ADC是Trastuzumab Duocarmazine（SYD985），药物的不同在于载荷是一种DNA烷化剂，同样具有一个可裂解连接子。ESMO年会上公布了TULIP研究结果，接受过≥2线抗HER2治疗或T-DM1治疗的HER2+晚期乳腺癌患者随机接受SYD985或医师选择治疗，结果显示SYD985的PFS显著优于医师选择治疗，OS数据还不成熟。

小分子靶向药物已经出现多年，最近基于NALA研究批准了奈拉替尼。NALA研究入组接受过≥2线治疗的HER2+MBC患者，随机接受奈拉替尼+卡培他滨或拉帕替尼+卡培他滨，奈拉替尼组第一周期同时接受洛哌丁胺治疗。两组中位PFS分别是8.8个月 vs 6.6个月，奈拉替尼组需要干预的脑转移累积发生率更低，3~4级腹泻发生率分别是24% vs 13%。

最近获批的小分子靶向药还有图卡替尼。图卡替尼对EGFR亲和力很低，因而降低了AE发生。获批是基于HER2CLIMB研究。患者随机接受卡培他滨+曲妥珠单抗+图卡替尼或卡培他滨+曲妥珠单抗+安慰剂治疗，48%患者具有脑转移。两组的中位PFS分别是7.8个月 vs 5.6个月。中位OS分别是21.9个月 vs 17.4个月。此外，图卡替尼可显著改善脑转移患者的颅内PFS和OS。对于活跃脑转移的患者同样获益显著。

最近获批的药物还有马吉妥昔单抗。免疫细胞可表达活性受体CD16A和抑制性受体CD32B，抗体对不同受体亲和力不同，而马吉妥昔单抗的Fc段进行工程改造，因此对于CD16A亲和力更高，可活化免疫反应。SOPHIA研究入组接受过曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和T-DM1治疗的患者，随机接受马吉妥昔单抗+化疗或曲妥珠单抗+化疗，马吉妥昔单抗的中位PFS仅1个月改善，但是在CD16A-158F携带患者中，中期分析中位OS分别是23.7个月 vs 19.4个月，可能可用于后线治疗。

抗HER2治疗排兵布阵

目前HER2+MBC患者治疗格局为：一线选择金标准依旧是帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类。二线优选治疗为T-DM1，同时T-DXd可能会推向二线，活跃脑转移患者可考虑更早使用图卡替尼。三线及以上治疗包括众多药物，如奈拉替尼，图卡替尼，马吉妥昔单抗等，新型药物SYD985及靶向联合免疫治疗等新型疗法也在进行临床研究。期待HER2+MBC患者迎来更多有效治疗。

综上，基于多项临床研究及临床实践经验，曲帕双靶治疗依旧是HER2+MBC患者的一线标准治疗，进展后优选T-DM1二线治疗，这些药物疗效确切，可及性高，显著改善了HER2+MBC患者的预后。随着研究不断进展，新型抗HER2药物将进一步延长患者生存。

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

2022年05月03日

邵宜

天津医科大学总医院 | 肿瘤内科

曲帕双靶治疗依旧是HER2+MBC患者的一线标准治疗，进展后优选T-DM1二线治疗。

2022年02月17日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

仰望星空，脚踏实地

2022年02月14日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局与进展