乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁着女性的健康。 HER2阳性乳腺癌占所有类型乳腺癌的20%~30%[1]，进展快，复发转移风险较高，预后较差。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗加化疗的方案使HER2阳性乳腺癌患者的生存进一步改善，成为目前抗HER2治疗的标准方案。随着国内曲妥珠单抗生物类似药的获批上市，转换用药成为临床关注的热点。本文通过一例原研曲妥珠单抗转换为汉曲优®，联合帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的病例，再次验证转换用药同样安全有效。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病例分享
上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科主任
上海市抗癌协会--乳腺癌专业委员会委员
上海市医学会--肿瘤分会乳腺肿瘤学组委员
上海市中西医结合学会--甲乳外科专业委员会常务委员
上海市中西医结合学会--诊断专业委员会常务委员
上海市中西医结合学会--甲状腺疾病专业委员会委员
上海市中西医结合学会--围手术期专业委员会委员
上海市优生优育科学协会--乳腺病防治学组委员
中国医药生物技术协会--精准医疗分会第二届委员
世界中医药联合会--乳腺病专业委员会常务理事
中国中医药研究促进会--乳腺病分会常务委员；
中国医药教育协会--乳腺疾病专业委员会乳腺癌学组委员
中国医师协会--超声介入和肿瘤消融治疗协作委员会委员
《中华乳腺病杂志》第三届编委
承担完成各类课题10项，第一/通讯作者发表论文38篇，SCI论文11篇。
病史简介
患者：女，39岁，体重54Kg
主诉：右乳肿块2月余
既往史：无高血压、糖尿病、慢支、心脏病史；无肝炎、结核病史；2019年于外院行阑尾炎手术，无其他手术史、外伤史。
月经史：28岁结婚，G2P1，月经正常，末次月经：2020-08-08，家族史：无特殊
体格检查：
查体：右乳外上可及2.5cm*2cm肿块，边界不清，质硬，活动差，双乳可及散在结节样增厚，右腋下可及肿大淋巴结，大小约2cm*1cm，界不清，质硬，活动差。左腋下及锁骨上下未扪及肿大淋巴结。
检验：生化、血常规、凝血功能正常，肿瘤标准物细胞角蛋白19片段升高，其余正常。
影像学检查
2020-08-24乳腺超声示：右乳腺实质性占位——BI-RADS，IV-C级；右乳腺I区及右腋下淋巴结肿大，考虑转移性；双乳腺增生；左腋下见淋巴结；双侧腋下类腺体结构。
图1. 2020-08-24乳腺超声
2020-08-27乳腺MRI（平扫+增强）：右乳多发占位，考虑BI-RADS IV-B级，伴右侧腋窝淋巴结转移。双侧乳腺纤维囊性改变，BI-RADS II类。
图2. 2020-08-27 乳腺MRI
2020-06-26乳腺钼靶：
1、右乳外上象限结节灶，直径约15mm，界清，考虑纤维瘤可能，BI-RADS 3类；右乳外上象限局部腺体结构紊乱伴针尖样钙化灶。双侧腋下未见明显肿大淋巴结。
2、双侧乳腺纤维囊性改变伴结节，BI-RADS 3类
图3. 2020-06-26 乳腺钼靶
2020-08-26 肝胆胰脾肾彩超：肝内实质占位，肝内钙化灶，胆囊息肉，胰脾双肾未见明显异常。
图4. 2020-08-26 肝胆胰脾肾彩超
2020-08-27 胸部CT平扫：
1、右肺中叶、两肺下叶慢性炎症；
2、右乳结节影，右侧腋下多发肿大淋巴结。
3、附见肝内多发稍低密度结节。
图5. 2020-08-27胸部CT平扫
2020-08-28上腹部CT增强：肝缘光整，肝裂未见增宽。肝内可见多发大小不等类圆形稍低密度影，密度欠均匀，界清，边缘光整，增强后可见不均匀强化，大者位于左叶内侧段，直径约2.8cm。考虑肝转移。
图6. 2020-08-28 上腹部CT增强
2020-09-25 骨扫描SPECT/CT影响示：L5椎体转移
图7. 2020-09-25 SPECT/CT影像报告
病理检查结果：
右乳肿块、右腋下淋巴结以及肝脏穿刺活检：右乳浸润性癌：E-cad（+），P120（膜+），ER（-），PR（-），Her2（2+），Ki-67（ 10%+），FISH检测结果阳性；
右腋下淋巴结：纤维组织中大量低分化癌组织，其内未见淋巴结成分，结合免疫标记及临床病史，符合乳腺癌浸润或转移。免疫组化Her2（B）（3+）， ER（-），PR（-） Ki-67（20%+）；
肝占位穿刺组织：浸润性低分化癌，倾向乳腺来源，GATA-3（+），ER（-），PR（-），Her2（3+），AR(+)，CK19(+)，Muc-1(+)，GCDFP-15（-）。
图8. 乳腺灶免疫组化
图9. 肝转移灶免疫组化
诊断：右乳浸润性癌；右腋下淋巴结转移，肝转移，骨转移；T1N3M1 IV期；HER2阳性转移性乳腺癌。
治疗方案及疗效评估
用药方案：THP-AC方案
疗效评估：
乳腺、肝脏转移灶：CR
骨转移灶：SD
病例小结：
该患者为HER2阳性HR阴性乳腺癌，首诊IV期，来院时全身多发转移，肝脏肿瘤大，多发，肿瘤负荷重。根据2021 CSCO BC 诊疗指南的晚期解救治疗推荐，予以制定双靶联合化疗方案，经过12个周期的双靶治疗，乳腺原发灶以及肝肺转移灶缩小明显，影像学检查示未见转移灶，疗效评价为CR。骨转移灶影像学检查示较前相仿，疗效评价为SD。
HER2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后不良。临床实践中无论新辅助治疗、术后辅助治疗还是晚期解救治疗，抗HER2治疗都有举足轻重的地位，应该贯穿始终。从作用机制上曲妥珠单抗和帕妥珠单抗机制互补，曲妥珠单抗结合胞外结构域IV，阻断同源二聚体，帕妥珠单抗结合胞外结构域 II，阻断异源二聚体，进而从源头阻断HER2下游信号传导，两者联合具有协同抗肿瘤效应[2]。
针对HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的CLEOPATRA[3]研究显示，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组对比曲妥珠单抗联合化疗组显著延长患者的中位PFS，分别为18.7个月和12.4个月；同时，曲帕联合组的OS也有显著获益。PUFFIN研究[4]进一步验证了在中国人群中，曲帕双靶联合同样具有显著获益。在《2021 CSCO乳腺癌诊疗指南》[5]中，HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗首选推荐方案即为THP方案（IA）。
汉曲优®作为生物类似药，其III期临床研究[6]证实与原研曲妥珠单抗疗效等同，安全性、免疫原性相似。早在2019年NCCN指南就已将曲妥珠单抗生物类似药写入了HER2阳性乳腺癌治疗的药物推荐，而在2021年《CSCO乳腺癌诊疗指南》中，新增了生物类似药章节，明确生物类似药的定义，并且指出可以和原研产品替代使用。
2020年《CSCO中国生物类似药专家共识》[7]指出：对于正在接受治疗的患者，临床医生可根据患者情况，决定是否由使用参照药转换成使用生物类似药。从原研药转换为对应的生物类似药不会产生新的安全性事件，是安全的。在本病例中，使用6个周期原研曲妥珠单抗后转换为使用汉曲优®治疗，疗效显著，且安全性良好。
专家点评
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 行政副主任 / 一期病房医疗主任
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
长江学术带乳腺联盟YBCSG 主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主任委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会 副主任委员
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主任委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常务委员
CSCO青年专家委员会 常务委员
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
荣获全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
1、结合乳腺癌分子分型、临床分期以及患者意愿确定个体化治疗方案。
乳腺癌的治疗管理已经进入分类型治疗时代，并逐渐走向精准治疗时代。针对不同分子分型的患者建立起不同的治疗方案。根据本病例的病理检测确定患者为HER2阳性乳腺癌，影像学检查显示临床分期为T1N3M1 IV期。HER2阳性晚期乳腺癌患者的全身治疗是以抗HER2靶向治疗药物为基石的综合治疗，抗HER2靶向治疗贯穿治疗全程是使患者获得生存获益的关键。《人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版）》[8]中明确指出，医生应充分告知所有HER2阳性复发转移乳腺癌患者，及时接受HER2靶向治疗的有效性及必要性。根据《2021 CSCO乳腺癌诊疗指南》推荐，HER2阳性 IV期的乳腺癌患者首选TCbHP方案。
2、曲妥珠单抗-汉曲优®联合帕妥珠单抗及化疗一线治疗晚期HER2阳性患者，疗效显著，安全性良好。
为了满足全球患者对于高质量、可负担药物的需求，中国企业依照欧盟GMP标准和中国生物类似药相关法规，历经10年自主研发出“中国籍”注射用曲妥珠单抗——汉曲优®。2020年8月，汉曲优®在欧盟和中国同步上市，其III期临床研究结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等同，安全性、免疫原性相似。曲妥珠单抗生物类似药得到NCCN-BC指南、ESMO-BC指南以及CSCO-BC指南的用药推荐，指南指出，生物类似药可以作为原研产品的合理替代。
随着抗HER2药物曲妥珠单抗的上市，逆转了HER2阳性晚期乳腺癌预后不良的困境。而抑制HER2异源二聚体的大分子抗体药物帕妥珠单抗上市，和曲妥珠单抗机制互补，两者联合用药，使得抗HER2治疗如虎添翼，CLEOPATRA研究[3]就是最好的证据。对于既往未经治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌，使用曲妥珠单抗联合多西他赛±帕妥珠单抗方案，结果显示，“曲帕”双靶方案将中位PFS由12.4个月延长到18.7个月，中位OS由40.8个月延长到57.1个月，这是目前HER2阳性晚期乳腺癌患者所能获得的最长OS获益，较单靶对照组提高16.3个月。8年总生存率可以达到惊人的37%，对照组仅为23%。由此确立了“曲帕”双靶的一线治疗地位。随后CLEOPATRA的中国桥接研究PUFFIN[4]再次证实，“曲帕”双靶联合化疗方案在中国人群中的有效性，联合治疗组ORR高达79%，且可使患者进展的风险降低31%。基于这两项研究，“曲帕”双靶在中国获批了晚期适应症，得到国内外指南的一致推荐。
一项意大利真实世界研究发现，对比CLEOPATRA研究的中位PFS 18.7个月，在临床实践中的PFS要更长，长达27.8个月[9]。这提示我们“曲帕”双靶在真实临床实践中的疗效比临床试验的结果更优秀。
3、生物类似药增加药物可及性，是原研药的合理替代，在患者治疗期间转换用药同样安全有效。
目前，国际上已有多个权威指南明确推荐“遵循指南，规范合理地使用生物类似药”。在2020年美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的《乳腺癌临床实践指南（V4.2020）》中，明确推荐在HER2阳性乳腺癌治疗的各种方案中都可以选择曲妥珠单抗生物类似药替代原研曲妥珠单抗，包括与其他HER2靶向药物（帕妥珠单抗或酪氨酸激酶抑制剂）的联合治疗方案。2021年中国抗癌协会乳腺癌专业委员会颁布的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021版）》[10]指出抗HER2治疗的国内外常用药物包括曲妥珠单抗及其生物类似物等，且总体安全性良好。
药物转换是指由处方医生决定将一种药物转换为另一种治疗用途相同的药物。2020年《CSCO中国生物类似药专家共识》指出：对于正在接受治疗的患者，临床医生可根据患者情况，决定是否由使用参照药转换成使用生物类似药。欧洲对生物类似药的监管更为完善和包容，EMA认为原研药与生物类似药之间的转换用药是安全的，并且从欧洲各国的官方态度来看，大部分国家和地区对于医生指导下的转换用药均支持态度。在本病例中，使用6个周期原研曲妥珠单抗后转换为使用汉曲优®治疗，疗效显著，且安全性良好。
[1] Park S, et al. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70.
[2] Scheu W,et al.Cancer Res 2009,69:9330-6
[3] Swain SM, et al. Lancet Oncol 2013; 14:461-471.
[4] Binghe Xu,et al. Breast Cancer Reasearch and Treatment 2019.
[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 乳腺癌诊疗指南2021版[J]. 2021.
[6] Binghe Xu,et al.Biodrugs 2021;35(3):337-350.
[7] 中国临床肿瘤学会（CSCO）中国生物类似药专家共识 2020
[8] 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会.中华医学杂志,2021,101(17):1226-1231.
[9] De Placido S, et al.Breast 2018 Apr; 3886-91
[10] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范，2021,31（8）
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