乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，10%~40%的乳腺癌患者会出现转移复发[1]。HER2阳性乳腺癌占全部乳腺癌患者约20%~30%，该亚型乳腺癌易复发、易转移、预后较差，曲妥珠单抗的问世显著延长了HER2阳性乳腺癌患者的生存时间。本文通过一例HER2阳性高龄乳腺癌肝转移的病例，向大家介绍汉曲优®（曲妥珠单抗）联合氟维司群治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的临床获益以及安全性。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病例分享
四川省国际医学促进会乳腺肿瘤专委会委员
四川省预防医学会乳腺肿瘤专业委员会委员
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专业委员会委员
病例简介
患者：女性，83岁
主诉：左乳癌4-年，肝转移4+月。4年前行乳腺彩超提示左乳实质性占位Ca？拒绝行穿刺活检。2017-6至2019-4服用复方斑螯胶囊+他莫西芬。2019年自觉左乳包块长大，2019-4至2020-12改服用来曲唑。2020年7月出现左乳内上象限巨大肿瘤伴破溃。
既往史：克隆性B淋巴细胞增殖性疾病，表型符合CLL/SLL，未治疗；心脏人工起搏器置入术后；慢支炎、肺气肿，双肺支扩伴感染
影像学检查
乳腺彩超（2020-12-21）示：
1、左乳6-12点钟实性占位（80*34mm）：Ca？
2、右乳10点钟实性结节（12*7*15mm）：腺病伴纤维瘤形成；
3、左侧腋窝（14*12mm）、锁骨上下区（15*9mm）及右侧锁骨上区（10*5mm）淋巴结长大，结构异常。
4、右侧腋窝淋巴结（15*5mm）长大，部分结构异常。
图1 彩超影像
胸腹部CT(2020-12-21)示：左乳肿块72mm，左锁骨上窝，左腋窝淋巴结增大，较大约11mm；双肺门及纵隔淋巴结增多增大；慢支炎、肺气肿，肺大泡；双肺多发实变，斑片，结节及条索影，双肺部分支扩伴感染；肝左叶低密度结节，约16mm；肝胃韧带、门腔间隙、腹膜后多个轻度增大淋巴结，转移？脾脏多个稍低密度影，转移？胸12椎体转移？
SPECT骨动态显像（2020-12-22）：1、L2-5椎体代谢增高灶，考虑良性病变 2、全身其余骨骼未见确切异常征象。
图2 SPECT骨动态显像
穿刺活检病理结果（2021-1-11）：
左乳6-12点包块穿刺活检示：浸润性癌。E-cad(+)、P63(-)、CK5/6(-)、ER(3+，99%)、PR(1~2+, 98%)、HER2(3+)、Ki67(+, 45%)。
初步诊断：左乳浸润性癌双锁骨上淋巴结、肝转移cT4N3M1(Luminal B Her2阳性)。
治疗经过及疗效评估
血液内科门诊意见（2020-12-30）：慢淋情况稳定，不需特殊处理，处理乳腺肿瘤优先。
乳腺癌MDT会诊意见（2021-1-13）：行靶向治疗及内分泌治疗,两周期评价疗效。肿块缩小后，后续可考虑左胸壁姑息放疗。
2020-12至2021-7行氟维司群 500mg 肌肉注射，每月一次（第一个月每两周一次）+汉曲优®首次8mg/kg，以后6mg/kg静滴，每三周一次。
疗效评估：汉曲优®联合氟维司群治疗三周期后，左乳肿块明显缩小，肝转移灶缩小，疗效评价PR。
影像学检查图片对比
图3 靶向治疗前 2020-12-21 CT
图4 靶向治疗3周期后 2021-3-22 CT
图5 靶向治疗7周期后 2021-7-9 CT
2021-07-09胸部CT：左乳肿块，左侧锁骨上窝、左侧腋窝淋巴结增大，对比2020-12-21 CT，肿块及淋巴结明显缩小。双肺多发实变、斑片、结节及条索影，考虑感染性病变？部分疑为转移瘤。
图6 查体（汉曲优®联合氟维司群治疗前后）
案例小结：
该患者为高龄女性，患有慢性淋巴细胞白血病，心脏人工起搏器置入术后，慢支炎，肺气肿，支扩伴感染等基础疾病。4年前行乳腺彩超怀疑左乳癌，因高龄和多重基础疾病，患者及家属治疗意愿不强，拒绝穿刺活检。2017-6至2019-4试用他莫西芬内分泌治疗2-年。因左乳包块长大，2019-4至2020-12改服用来曲唑1-年后进展。本次就诊左乳包块较大伴破溃，穿刺病理证实为HER2阳性、HR阳性浸润性癌。同时，患者伴肝、双侧锁骨上窝、左侧腋窝淋巴结转移。2021版《CSCO-乳腺癌诊疗指南》[2]指出，HER2阳性、激素受体阳性的复发转移乳腺癌，优先考虑曲妥珠单抗联合化疗。部分不适合化疗或进展缓慢的患者，可在HER2靶向治疗的基础上联合内分泌治疗。本例患者为高龄伴多发基础疾病，明确诊断前，前线试用他莫昔芬和来曲唑维持较长时间，进展较慢。病理明确为HR阳性，HER2阳性乳腺癌局部大包块伴内脏转移后，采用曲妥珠单抗（汉曲优®）联合氟维司群（三线内分泌）方案，因治疗意愿不强和经济原因，未联合帕妥珠单抗。治疗3周期后，左乳肿块、左腋窝淋巴结明显缩小，肝转移灶缩小，疗效评估为PR，目前已维持10个月。治疗期间患者EF值正常，无输液反应，显示曲妥珠单抗（汉曲优®）联合氟维司群的治疗方案，给患者带来较大获益，同时保障了生活质量。
《CSCO中国生物类似药专家共识》指出：生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。汉曲优®作为曲妥珠单抗生物类似药，在本病例中，患者为HER2阳性晚期乳腺癌，在使用汉曲优®联合氟维司群治疗后，达到PR，证明生物类似药同样可以给患者带来显著的临床获益，同时安全性良好。
专家点评
四川大学华西医院肿瘤内科乳腺专业
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会主任委员
成都高新医学会乳腺疾病专委会副主任委员
四川省女医师协会乳腺疾病专委会副主任委员
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专业委员会常委
四川省医学会乳腺病学专业委员会常委
四川省女医师协会两癌筛查专委会常委
1、抗HER2靶向治疗仍然是HER2阳性晚期乳腺癌的治疗基础
乳腺癌是全球女性恶性肿瘤中发病率与死亡率最高的，GLOBOCAN 2020数据显示，其发病率和死亡率分别为47.8/10万和13.6/10万。约20%~30%的乳腺癌患者HER2呈现高表达状态，HER2阳性乳腺癌具有易复发、易转移的特点。2021版《CSCO乳腺癌诊疗指南》指出，医生应该充分告知所有HER2阳性复发转移乳腺癌患者，及时接受HER2靶向治疗的获益及必要性。
临床和临床前研究证据证实HER2和ER通路之间存在交互作用，从而介导内分泌治疗和抗HER2治疗耐药。ER通路可以作为HER2通路下游信号的旁路活化机制，激活PI3K/AKT/mTOR通路，重新修复细胞的增殖、迁移、分化和凋亡。因此同时给予靶向HER2和ER治疗对于HER2阳性/HR阳性的MBC患者可能获得最佳的疗效。TAnDEM研究[3]显示曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗具有PFS获益，联合组对比阿那曲唑组中位PFS为4.8m VS 2.4m, P=0.0016。PERTAIN研究[4]显示曲帕双靶+AI对比曲妥珠单抗单靶+AI显著延长PFS，ITT人群的中位PFS分别为18.89 vs 15.8个月，分层HR 0.65; 95% CI, 0.48-0.89; P=0.007。sysucc-002研究显示：内分泌联合曲妥珠单抗不劣于化疗联合曲妥珠单抗，且毒副反应更低。MonarcHER研究[5]提示，Abemacilib+氟维司群+曲妥珠单抗对比化疗+曲妥珠单抗显著改善PFS,其绝对差值为2.6个月。以上研究说明对于HER2阳性/HR阳性的转移性乳腺癌患者，抗HER2治疗联合内分泌治疗是一种有效的治疗方案，特别适合部分不适合化疗的患者。2021 NCCN V4.0乳腺癌指南[6]也指出对于HER2阳性/HR阳性复发转移性乳腺癌患者可以选择抗HER2靶向治疗联合化疗/内分泌治疗。内分泌治疗方案中，氟维司群作为一类雌激素受体下调剂，不仅可以与雌激素受体竞争性结合，亲和力与雌二醇相似，还可以阻滞受体，抑制雌激素的结合并激发受体发生形态改变，降低ER浓度而杀死肿瘤细胞。既往FIRST、FALCON研究证实，氟维司群一线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效优于AI，奠定了其作为激素受体阳性晚期乳腺癌最强内分泌单药的治疗地位[7-8]。
汉曲优®是首个国产曲妥珠单抗生物类似药，汉曲优®Ⅲ期临床研究结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似[9]。CSCO《生物类似药临床应用专家共识》指出生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似。曲妥珠单抗生物类似药得到NCCN-BC指南、ESMO-BC指南及CSCO-BC指南的用药推荐，指南指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。本案例中使用的曲妥珠单抗为国产的曲妥珠单抗——汉曲优®，该患者83岁高龄，同时患克隆性B淋巴细胞增殖性疾病，心脏起搏器置入术后，慢支炎、肺气肿，支扩伴感染，心肺功能较差，采用汉曲优®联合氟维司群“去化疗”方案治疗，临床获益明显，而且安全性良好，左室射血分数正常，无过敏输液反应等。这个结果再次证明生物类似药与原研产品疗效等同，可以放心替代使用。
[1]陈小松,沈坤炜.乳腺癌局部区域复发的外科和综合诊治策略[J].中华外科杂志,2019,57(02):92-96.
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[3] Kaufman, B.; Mackey, J.R.; Clemens, M.R.; Bapsy, P.P.; Vaid, A.; Wardley, A.; Tjulandin, S.; Jahn, M.; Lehle, M.; Feyereislova, A.; et al. Trastuzumab Plus Anastrozole Versus Anastrozole Alone for the Treatment of Postmenopausal Women with Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive, Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: Results from the Randomized Phase III TAnDEM Study. J. Clin. Oncol. 2009, 27, 5529–5537
[4] First-Line Trastuzumab Plus an Aromatase Inhibitor, With or Without Pertuzumab, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive and Hormone Receptor–Positive Metastatic or Locally Advanced Breast Cancer (PERTAIN): A Randomized, Open-Label Phase II Trial. Published at jco.org on August 14, 2018.
[5] Sara M Tolaney,et al. Abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with hormone receptor-positive, HER2-positive advanced breast cancer (monarcHER): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):763-775.
[6] NCCN Guidelines Version 4.2021. Breast Cancer
[7] ELLIS M J,LLOMBART-CUSSAC A,FELTL D,et al. Fulvestrant 500 mg Versus Anastrozole 1 mg for the First-Line Treatment of Advanced Breast Cancer: Overall Survival Analysis From the Phase II FIRST Study[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(32): 3781-3787. DOI: 10.1200/JCO.2015.61.5831.
[8] ROBERTSON J F R,BONDARENKO I M,TRISHKINA E,et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. Lancet, 2016, 388(10063): 2997-3005. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32389-3.
[9] Xu B, Zhang Q, Sun T, Li W, Teng Y, Hu X, Bondarenko I, Adamchuk H, Zhang L, Trukhin D, Wang S, Zheng H, Tong Z, Shparyk Y, Wang Q; HLX02-BC01 Investigators. Efficacy, Safety, and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial. BioDrugs. 2021 May;35(3):337-350. doi: 10.1007/s40259-021-00475-w. Epub 2021 Apr 7. PMID: 33826080; PMCID: PMC8084805.
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