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前沿 | 蛋白降解疗法靶向“不可成药”靶点，《科学》子刊发表新抗癌分子

2021年10月15日

来源：药明康德

许多和癌症相关的蛋白因为缺乏与小分子抑制剂结合的“口袋”，传统上被认为“不可成药”（undruggable）。针对这些靶点，利用细胞的天然蛋白降解过程正在成为新药开发的热门领域。
近日，印第安纳大学（Indiana University）医学院Chunhai Hao博士率领的研究团队针对长久以来被认为“不可成药”的SUMO1蛋白，开发出一种靶向蛋白降解剂，并在小鼠模型中成功抑制了乳腺癌、结肠癌和肺癌的肿瘤进展。相关论文发表在顶级学术期刊《科学》旗下Science Translational Medicine上。

早在2014年，研究人员就发现，名为SUMO1的蛋白能驱动胶质母细胞瘤（glioblastoma）癌细胞的细胞周期进展。SUMO1蛋白与泛素的作用有些类似，它通过“类泛素化（sumoylation）”过程修饰致癌蛋白，驱动各种细胞生理过程。

▲Chunhai Hao博士（印第安纳大学官网）

为了找到能降解SUMO1蛋白的药物，研究人员利用癌症细胞进行了药物筛选，从1596种化合物中，他们发现了一种名为CPD1的化合物。在体外实验中，CPD1对来自大脑、乳腺、结直肠和非小细胞肺癌的细胞系表现出广泛的抗癌活性。对CDP1的进一步完善产生了先导化合物HB007。它能够募集E3泛素连接酶CUL1，将泛素连接到SUMO1蛋白上，引导SUMO1蛋白被细胞的蛋白酶体降解。

在结肠癌、肺癌和乳腺癌的小鼠模型中，HB007有效地抑制了肿瘤的生长。与对照组相比，携带BRCA基因突变的乳腺癌和结肠癌的小鼠，在接受HB007治疗后存活率显著提高。

▲HB007在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长并且提高动物存活率（图片来源：参考资料[1]）

这项研究的资深作者Chunhai Hao博士已经联合创建了一家名为HB Therapeutics的初创生物技术公司，将进一步开发这款创新蛋白降解疗法，用于治疗胶质母细胞瘤等癌症。

参考资料:

[1] Bellail, A. C., et, al. (2021). Ubiquitination and degradation of SUMO1 by small-molecule degraders extends survival of mice with patient-derived tumors. Science Translational Medicine, 13(615). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abh1486

[2] Novel protein degrader against 'undruggable' cancer target inhibits tumors in mice. Retrieved October 14, 2021, from https://www.fiercebiotech.com/research/novel-protein-degrader-against-undruggable-cancer-target-inhibits-tumors-mice

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