抗体偶联药物（ADC）的出现为HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）治疗格局带来了颠覆性的改变。今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，DESTINY-Breast03研究结果惊艳亮相，显示出T-DXd较T-DM1二线治疗可显著改善HER2+MBC患者预后。【肿瘤资讯】特邀丹娜法伯癌症研究所Eric P. Winer教授，中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授，中国医学科学院肿瘤医院樊英教授，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授共聚线上，围绕HER2+MBC治疗进展展开巅峰对话。
会议伊始，袁芃教授开场致辞，表示2021年ESMO会议刚刚结束，HER2+MBC治疗迎来众多进展。为促进HER2+乳腺癌的诊疗，中外专家需要进行更多学术交流，很荣幸邀请到各位专家参加HER2+MBC主题会议。
今年ESMO上，关于HER2阳性乳腺癌领域，您印象最深刻的研究有什么？基于这些研究结果，会对乳腺癌治疗格局发生什么样的影响和改变？
Eric P. Winer教授：在过去20年中，HER2+乳腺癌最令人欣喜的是当我们认为已经取得很多好成绩时，又会有更好的新发现。我们现在已有很多抗HER2药物，包括曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，奈拉替尼，T-DM1，T-DXd等，这些药物或单用，或和化疗及内分泌治疗联合。最近一项引人瞩目的研究是在今年ESMO上报道的T-DXd对比T-DM1治疗经治转移性乳腺癌（MBC）患者的DESTINY-Breast03研究，研究显示和T-DM1相比，T-DXd显著延长患者无进展生存期（PFS），尽管延长了随访时间，T-DXd的中位PFS依旧没有到达，此时研究已经达到统计学显著性。这项研究令人印象深刻，我认为它会改变临床实践，且这项研究中不良事件（AE）控制良好，未来我们还需要进行更多探索来更好应用这个出色的药物。
主要研究终点：独立评审委员会（BICR）评估的PFS
次要研究终点：总生存（OS）
根据DESTINY-Breast03研究结果，未来如果T-DXd成为HER2阳性晚期乳腺癌的新2线治疗标准，那么请问新的HER2阳性乳腺癌治疗路径是什么？3线或4线治疗会怎么选择？
张剑教授：DESTINY-Breast03研究结果惊艳，T-DXd的PFS有望超过2年，而T-DM1只有6.8个月。但是在中国，因为其后线治疗适应证还没有获批，所以还需要等待较长时间。在美国，我认为T-DXd可用于二线治疗，它可能出现的间质性肺病（ILD）可以做到良好控制，不需要太担心。我认为在中国，不考虑经济因素的前提下，T-DXd可作为二线优选，但目前可及性有限。
Eric P. Winer教授：在美国，T-DXd将用于二线治疗。当然对于HER2+MBC患者来说，一线治疗还将是化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，但是对于2~3年前接受过曲妥珠单抗+帕妥珠单抗辅助治疗的患者，我想很多医生可能会尝试使用T-DXd。DESTINY-Breast03研究显示，T-DXd组预估的12个月OS率为94.1% ，T-DM1组为85.9%，两组之间的差距将近10%。目前研究中患者是否会接受交叉治疗还未知，不知道这种生存差异是否会持续，但是现有差异已十分明显。T-DXd在美国已经获批后线适应症；那么，根据其现有的数据，我认为它的治疗“战线”会前移。虽然我对新药不良反应会有更多考虑，但是即便如此，我仍认为T-DXd表现非常卓越。
袁芃教授：临床中，除了疗效也应关注药物的不良反应。那么T-DXd是否可能用作辅助治疗呢？
Eric P. Winer教授：目前T-DXd辅助治疗的研究正在进行中，我想对于辅助/新辅助使用过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的患者，2~3年后疾病转移，目前常规是给予曲妥珠单抗治疗，此时如果给予T-DXd，我认为同样可行，当然在这之前还需要更多数据去验证。
NCCN指南指出，双靶治疗后药物选择上缺少充足证据，双靶一线治疗后进展的患者，是否和单靶治疗进展的患者不同？您的治疗选择有什么不同？
樊英教授：理论上说一线双靶治疗和曲妥珠单抗单药的耐药机制不同，単靶治疗的可能耐药机制涉及HER3活化，这种耐药可以通过加入帕妥珠单抗治疗解决；而双靶向治疗耐药涉及其他机制，如细胞外结构改变、其他通路活化等，可以部分被拉帕替尼、吡咯替尼、奈拉替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）逆转。但是目前为止，关于HER2阳性晚期乳腺癌的转化医学研究比较缺乏，也希望Winer教授可以就这么久以来都没有相关的转化医学研究结果讲讲您的想法。
临床实践中，我们一般根据临床数据来做决策，在DB03研究结果出来前，尽管双靶治疗耐药后T-DM1和吡咯替尼的相关数据很少，目前临床实践中是使用T-DM1和吡咯替尼。
DESTINY-Breast03研究显示T-DXd活性不依赖于之前治疗，我想这是很强的依据，无论患者一线治疗是单靶还是双靶，T-DXd都是标准的二线选择。
未来我们将面临两个问题，一是如果二线使用T-DXd，那么T-DXd治疗进展后，后线治疗TKI和T-DM1的疗效如何尚不可知，会面临一定的药物选择问题；二是对于很多国家比如中国，T-DXd在较长一段时间內尚不可及，所以T-DM1和TKI仍然是我们的主要选择。
袁芃教授：有生物标志物来协助筛选患者吗？
Eric P. Winer教授：在KATHERINE研究中，T-DM1对新辅助化疗+曲妥珠单抗疗效不佳的患者有效，但是大多数患者没有使用帕妥珠单抗，所以T-DM1对双靶治疗耐药后的疗效还不明确。DESTINY-Breast03研究显示，T-DXd疗效不受之前一线治疗方案影响。令人失望的是目前还没有良好的生物标志物来进行患者筛选。新辅助治疗中，ER-可预测更高的病理完全缓解（pCR）率，MBC中PI3K通路活化可能和较短的进展时间相关，但是这些都不足以改变临床实践。最重要的是，HER2低扩增肿瘤对抗HER2治疗疗效不佳，而T-DXd对HER2低水平肿瘤可能依旧有效，T-DM1则对HER2低表达患者疗效不佳。
您如何看待大分子如单抗、ADC和小分子TKI类药物对于脑转移患者的治疗不同？您是怎么选择的？为什么？
袁芃教授：在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd在脑转移患者中PFS优于T-DM1，那么在脑转移患者中您会如何选择这些药物？
史艳侠教授：TKI治疗脑转移更有效，因为这是小分子药物，可以穿透血脑屏障，吡咯替尼+卡培他滨的客观反应率（ORR）可达到60%左右，在无脑转移患者中可能更高。但是相关研究显示大分子药物对脑转移也有作用，在EMILIA研究中，无论是否具有脑转移，T-DM1的ORR和PFS均优于拉帕替尼+卡培他滨，所以不能只看药物设计，还要看实际疗效。DESTINY-Breast03研究中，T-DXd优于T-DM1，所以对脑转移患者应该也具有很好的活性。HER2CLIMB04研究将探索Tucatinib联合T-DXd的效应，研究将提供更多证据。我对脑转移患者的治疗建议是TKI和ADC药物联合使用。
Eric P. Winer教授：对于脑转移患者的最佳选择目前还没有明确答案。在DESTINY-Breast03研究中，20%患者具有脑转移，但是没有这些患者的详细数据。我认为最强的证据还是来自于HER2CLIMB研究，具有脑转移的患者接受Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗具有更长的PFS和OS。将来可能会使用不同的药物组合治疗脑转移患者，但至少现在，对于进展性脑转移的患者，特别是接受过多线治疗的患者，还是选择Tucatinib治疗。期待T-DXd有更多优秀的数据，将来有望改变临床选择。
袁芃教授：在美国，目前Tucatinib是脑转移患者的第一选择，但是这个药物还未在中国上市，中国患者需要在T-DM1或吡咯替尼或拉帕替尼等药物中选择。如果拉帕替尼或T-DM1治疗脑转移后进展，您会选择放疗还是其他药物治疗？
Eric P. Winer教授：是否放疗取决于患者之前是否接受过放疗、全身转移情况如何、脑部病灶对放疗反应如何等众多因素，同时要考虑放疗毒性。可喜的是，过去10年里放疗技术具有显著发展，现在放疗已经做得很好。
从作用机制、研究数据等方面来看，您认为ADC药物是否可以序贯使用？怎么看待ADC药物之间的区别？
张剑教授：ADC药物具有不同的载荷，不同的连接子和不同的毒素，在DESTINY-Breast01研究中，大多数患者经过T-DM1治疗，但是经T-DXd治疗的PFS还是超过19个月，因此也可以序贯使用，但是没有明确证据。我们发现对T-DXd耐药的患者对其他新型ADC也有反应，可能不同的载荷不具有交叉耐药性，我认为临床实践中可以序贯使用。未来希望可以进行真实世界研究，来进一步探索和验证。
Eric P. Winer教授：目前ADC序贯使用的数据还不多，三阴性乳腺癌（TNBC）中有证据显示可以序贯使用，DESTINY-Breast01研究显示T-DM1耐药后使用T-DXd有效，当然还需要更多数据支持。
本次ESMO大会上除了报道T-DXd用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗研究结果，还报道了T-DXd联合或不联合帕妥珠单抗对比THP用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的DESTINY-Breast09研究。您认为T-DXd未来是否可用于一线治疗？
樊英教授：DESTINY-Breast09研究是一个三臂试验，不仅对比T-DXd和THP，还探索T-DXd+帕妥珠单抗联用。我不确定T-DXd联合帕妥珠单抗一定会优于T-DXd单药，因为在KRISTINE、KAITLIN、MARIANNE等研究中，T-DM1联合帕妥珠单抗都是阴性结果。
但是我认为一线治疗中，T-DXd可能会优于THP。一方面，CLEOPATRA研究中THP方案的PFS为18.5个月，而DESTINY-Breast03中，T-DXd即便用于二线及二线以上的乳腺癌治疗，25.1月的PFS也超过了这一数据；另一方面，刚才Winer教授提到了旁观者效应，使得T-DXd对于HER2低表达肿瘤也有效，我认为T-DXd的出色的临床疗效部分可归因于旁观者效应，所以我预测T-DXd用于一线治疗的临床研究取得阳性结果的可能性很大。
DESTINY-Breast09研究设计
Eric P. Winer教授：因为T-DXd表现已经十分出色，我认为T-DXd联合帕妥珠单抗的获益可能会非常小，带来进一步获益极具挑战性，同时也更担心联合治疗会增加毒性。当然我同意DESTINY-Breast09的研究设计很好，可以回答临床实践中面临的问题，期待其研究结果。
今年ESMO上有几个新型ADC药物公布了结果，您怎么看待新型ADC药物在乳腺癌治疗的潜力和发展？
Eric P. Winer教授：很多新型药物都具有活性，疗效可能更强。T-DXd已经是一个很强效的药物，载荷效力很高，但还需要等待这些研究结果的公布，看看其他药物是否能做到超越。
总结
会议最后，袁芃教授总结道，本次会议主要探讨ADC药物在HER2+MBC中的应用，基于DESTINY-Breast03研究，T-DXd已经成为新型二线治疗选择，希望乳腺癌患者从ADC药物的应用中得到更多获益，并期待更多新型药物和联合治疗数据。ADC药物显示出广泛的应用前景，希望将来能为患者提供更多的治疗机会和选择。
参会专家介绍
2022-2023年ASCO候任主席
哈佛医学院教授
丹娜法伯癌症研究所乳腺肿瘤中心主任
丹娜法伯癌症研究所乳腺癌研究部主席
布里格姆和妇女医院内科医师
Susan G. Komen治疗的联合首席科学顾问
St. Gallen乳腺癌国际共识会议主席
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 特需医疗部副主任
中国抗癌协会 理事
中国抗癌协会国际医疗与交流分会 主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 常委
中国医师学会肿瘤学分会 乳腺癌学组 主任委员
北京癌症防治学会 理事长
国家自然科学基金 评审专家
中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师、硕士生导师
2008-2009年英国Royal Marsden医院/ICH访问学者
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青委会副主委
北京乳腺病防治学会青年专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
CSCO青年专业委员会委员
《临床肿瘤学杂志》编委等
在JCO, Annals of Oncology等杂志上发表论文近30篇
曾获得华夏医学科技奖一等奖、中华抗癌协会科技奖一等奖、教育部科学技术进步奖二等奖等。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 行政副主任 / 一期病房医疗主任
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
长江学术带乳腺联盟YBCSG 主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主任委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会 副主任委员
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主任委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常务委员
CSCO青年专家委员会 常务委员
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
荣获全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
中山大学肿瘤防治中心内科 副主任
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
中国抗癌协会青年常务理事
中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会临床化疗专业委员会秘书长，青委会常务副主委
中国临床肿瘤肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会委员
广东省医学会肿瘤内科学分会副主委
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员
排版编辑：Tina
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