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青岛大学附属医院黑色素瘤MDT团队，共话黑色素瘤基因检测策略和靶向治疗选择

2021年09月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

恶性黑色素瘤可发生于多个组织、器官，治疗涉及多种方法和多个学科，需要多学科参与。黑色素瘤基因检测结果与预后、分子分型和晚期治疗有关，《CSCO黑色素瘤诊疗指南》建议所有患者治疗前都做基因检测，目前成熟的靶点为 BRAF、CKIT 和 NRAS，检测现状如何？检测时机、检测方法如何把握？如何根据检测结果指导临床用药选择？【肿瘤资讯】特别邀请到了青岛大学附属医院黑色素瘤MDT专家，青岛大学附属医院邱文生教授、病理科蒋艳霞教授、手足外科潘月海教授和骨肿瘤科郑炳鑫教授针对以上话题逐一剖析解答。

青岛大学附属医院黑色素瘤MDT团队

邱文生教授：青岛大学附属医院黑色素瘤多学科诊疗（MDT）团队由多学科精英专家共同组成，涵盖肿瘤内科、放疗科、病理科、骨肿瘤科、皮肤科、手足外科、耳鼻喉科、口腔颌面外科、影像科和PET-CT中心。在多学科诊疗模式下，经MDT讨论为患者选择合适的治疗方案。恶性黑色素瘤可发生于多个器官组织，一般选择和发病部位相关的科室人员参与，而非所有专家均参与同一个MDT讨论，以此发挥最优效率，为患者提供最优治疗选择。目前我院多个院区已开设恶性黑色素瘤门诊，方便患者就诊，门诊富集患者后进入MDT讨论环节，为患者提供合理有效的治疗方案。

不同亚型（皮肤、肢端、黏膜、眼）黑色素瘤是否都有手术机会？不同部位的肿瘤对于手术的要求是否不同？

郑炳鑫教授：黑色素瘤是一种恶性程度非常高的肿瘤。接诊患者评估是否具有手术机会前应察看其全身状态，肿瘤局限于局部还是已发生全身多发转移。如果病灶比较局限或已发生寡转移，生存期预期比较长，建议积极手术治疗，这对指导原发灶切除和后续治疗十分有意义。

不同部位肿瘤总体手术原则为做到彻底切除。切除皮肤黑色素瘤相对而言无太多顾虑，切除范围一般可得到保障，通过皮瓣设计直接缝合。切除肢端黑色素瘤时考虑的因素可能更多，除了彻底切除肿瘤之外，还要考虑到肢体的外观和功能。例如，发生于手部的黑色素瘤，拇指和食指对手部功能影响非常大，切除这些部位的黑色素瘤时，要考虑到保留肢体外观和形态；小指或环指对手部功能影响相对较小，保证彻底切除肿瘤前提下，可进行截指处理。

针对黑色素瘤患者，是否要进行前哨淋巴结清扫？您觉得这是否会影响患者预后？

潘月海教授：淋巴结引流途径中最靠近病变的淋巴结定义为前哨淋巴结（SLN），通过前哨淋巴结活检可发现临床不能发现的淋巴结转移。前哨淋巴结状态是生存预后重要的影响因素，前哨淋巴结活检评估区域淋巴结是否转移有助于准确获得N分期，从而帮助判断分期。若前哨淋巴结活检阳性，预示黑色素瘤分期为III期。现有研究表明，东亚人群前哨淋巴结活检阳性率约达30%。《CSCO黑色素瘤诊疗指南》推荐厚度＞1mm或者合并溃疡的患者，都必须进行淋巴结清扫。前哨淋巴结转移III期黑色素瘤是否需要淋巴结清扫？多项国外研究表明，前哨淋巴结微转移III期患者，可即刻清扫，也可在超声监测下密切观察。中国患者原发灶Brewslow平均浸润深度较深，且溃疡率较高，需谨慎处理。对于中国肢端病灶和具有高危因素患者建议及时进行淋巴结清扫。

基因检测对黑色素瘤的治疗是否具有关键意义？您一般会在术前检测还是术后检测？

郑炳鑫教授：外科手术只是恶性肿瘤治疗中的一个环节，更多的还是依赖于术后内科综合治疗。基因检测在包括黑色素瘤在内的恶性肿瘤中，对指导靶向或免疫治疗意义非常重大。《CSCO黑色素瘤诊疗指南》建议所有黑色素瘤患者都进行基因检测，评估是否存在BRAF突变；NCCN指南推荐所有III期和IV期黑色素瘤患者进行BRAF突变检测。在我国，很多黑色素瘤患者就诊时已处于III期，甚至晚期，建议这部分患者积极进行基因检测，若存在BRAF突变，推荐双靶治疗。术前还是术后检测？一般手术切除后选取肿瘤标本进行基因检测。

黑色素瘤患者应该何时做基因检测？您推荐使用哪些检测方法？关注哪些位点？

邱文生教授：黑色素瘤恶性程度极高，在目前的临床实践中，推荐多点检测。若患者经济条件允许，推荐进行大Panel检测。肿瘤治疗过程中可能继发基因突变，多点检测方可准确把握患者的基因状态，选择合适治疗方案。2017年，英国教授发表于Nature和Science杂志的一项研究提示，多点二代测序（NGS）后，可根据基因拷贝数变化分析患者的病情、预后及治疗方案。

对于BRAF检测手段，分别有哪些优势？您更推荐什么样的检测方法？

蒋艳霞教授：BRAF检测可以从两个层面进行：DNA层面和蛋白质层面。蛋白质层面检测，目前最常用的方法为免疫组织化学（IHC）染色，优势在于检测成本低，时效性高，比较快，主要用于初筛，最终还需行基因层面BRAF检测进行确认。

基因层面的检测手段目前有两种：PCR检测和基因测序（直接测序法）。PCR检测的优势在于高效、快速，且操作简单、易于开展，目前在临床应用比较广泛，但PCR方法也有其局限性，只能检测某个或者某些特点的突变位点，无法对整个BRAF基因的状态进行全面分析。

直接测序法包括一代测序（Sanger测序）和二代测序（NGS）两种。一代测序优势在于成本低，操作难度一般，但是检测通量比较低，不能很好满足临床大样本量的需求；NGS可满足同时对多个样本多个基因全部遗传和突变信息进行检测和分析，能够满足临床需要。但该技术也有局限性，对实验室场地、技术人员操作水平等要求比较高。

综上，每一种检测方法都有其优势，IHC是必须做的；基因检测一般依据临床医生和患者的需求、实验室条件，选择不同的方法进行检测。目前我所在的实验室开展得较多的是PCR和NGS检测，都比较好。

什么是合适的检测样本？转移灶和原发灶有何不同？

蒋艳霞教授：必须经病理科评估检测标本是否合适。手术切除标本BRAF病理检测规范化步骤包括：第一步，临床取样后及时固定；第二步，按照病理科规范化处理样本，制片；第三，病理科医生进行组织病理学诊断。若确诊恶性黑色素瘤，进行BRAF检测，包括蛋白质层面的免疫组化检测和基因层面的分子检测。由于肿瘤具有异质性，可能导致原发灶和转移灶BRAF突变不一致。一项大样本检测研究证实，转移灶的恶性黑色素瘤BRAF突变检出率高于原发灶，建议原发灶和转移灶同时进行临床取样和BRAF检测。

病理学评估保证取样组织DNA质量适合进行BRAF检测，满足以下条件：第一，蜡块切片，一般组织切片厚度要求为4~5um，大标本需要6张切片，穿刺活检标本需要10~15张。第二，取一张常规HE染色观察形态，画出肿瘤细胞（＞20%）聚集的区域。第三，对应HE切片将白片上的肿瘤组织刮入裂解液中。第四，按照DNA提取的标准作业程序（SOP）提取肿瘤组织DNA。

针对不同的检测结果，您会如何给药物排兵布阵？

邱文生教授：既往恶性黑色素瘤治疗无特别好的药物选择。进入免疫、靶向治疗时代后，恶性黑色素瘤的治疗有了非常明确指引。针对BRAF V600突变患者，《CSCO黑色素瘤诊疗指南》以1类证据推荐使用达拉非尼联合曲美替尼（D+T）治疗。既往临床研究证实，D+T一线治疗的客观缓解率（ORR）达86%；一线接受过化疗的BRAF V600突变恶性黑色素瘤，D+T二线治疗的有效率依然可达65.7%；一线接受过免疫治疗的患者二线使用D+T疗效可约达85%，有效率非常高，这为晚期恶性黑色素瘤患者提供了非常好的治疗保障。对非BRAF V600突变患者，建议单纯免疫，国内已有多款PD-1单抗获批恶性黑色素瘤晚期适应证。针对NRAS突变患者，MEK抑制剂可能是潜在治疗选择。在黑色素瘤全程管理中，根据基因变化选择合适药物治疗，将带来长期生存。

一线治疗进展后，是否会再次进行基因检测？检测结果是否会影响后线治疗的选择？

邱文生教授：一线治疗疾病进展或肿瘤生物标志物发生变化后，会再次进行基因检测。其他瘤种的多个临床研究发现，一线治疗后会继发基因改变，可根据当下的基因检测情况分析后续治疗选择。

专家简介：

邱文生教授

主任医师、博士研究生导师

青岛大学附属医院肿瘤医院副院长
青岛大学附属医院市北院区常务副院长
青岛市专业技术拔尖人才、青岛市市北区人大代表
山东省肿瘤分子与转化重点实验室主任
青岛大学附属医院肿瘤内二科主任
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
北京市希思科临床肿瘤学基金会理事
中国抗癌协会肿瘤支持治疗内科专业委员会主任委员
中国医师协会肿瘤科普专业委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员
中国癌症基金会肿瘤心理协作组副组长
山东省抗癌协会副理事长
山东省医学会肿瘤分会副主任委员
中华结直肠癌MDT联盟山东分盟主席
山东省抗癌协会姑息治疗分会主任委员

蒋艳霞教授

主任医师教授硕士生导师

青岛大学附属医院病理科市南院区主任
中华医学会病理学分会女性生殖学组委员
中华医学会妇产科分会病理学组委会
中国优生科学协会阴道镜与宫颈病理分会委员
中国研究型医院学会超微与分子病理学专委会委员
山东省医师协会临床病理专业常务委员
山东省医学会病理学分会女性生殖学组副组长
山东省医学会病理学分会细胞学组副组长
青岛市医学会病理专业委员会副主任委员
青岛市抗癌协会病理专业委员会副主任委员
青岛市抗癌协会第一届淋巴瘤专业委员会委员
亚专业：女性生殖病理血液病理

潘月海教授

博士，副主任医师

青岛大学附属医院手足外科主任
现任山东医学会手外科分会显微外科学组副主任委员
吴阶平医学基金会肢体修复与重建委员会委员
中国康复医学会骨与关节专业委员会委员
山东医学会显微外科分会青年委员
青岛医学会手足外科、显微外科分会委员
山东省老年医学会糖尿病足及慢性创面修复专业委员会副主任委员

郑炳鑫教授

主治医师，农工党党员，医学博士，博士后

青岛大学附属医院骨肿瘤科
毕业于北京大学，师从著名骨肿瘤专家北京大学人民医院郭卫教授，以第一作者发表SCI论文4篇，单篇最高IF 17.39
山东省疼痛医学会骨外科专业委员会骨肿瘤外科学组委员
荣获2019年CSCO最具潜力青年肿瘤医师
荣获2020年青岛大学附属医院“优秀中青年医师”
荣获2020年青岛大学附属医院“青年技术能手”

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责任编辑：Marie
排版编辑：Lillian