BRAF+最前沿月评项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。本期精选了个体患者项目（DESCRIBE Italy）中接受达拉非尼联合曲美替尼治疗转移性BRAF V600突变黑色素瘤的回顾性分析、BRAF突变黑色素瘤患者完全缓解后是否应继续进行靶向治疗、BRAF和MEK抑制剂对树突状细胞成熟和T细胞活化的影响等内容，特别邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院陈静教授为我们带来深入解读。
华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心骨软组织肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会黑色素瘤专家委员会委员
中国抗癌协会肉瘤专委会黑色素瘤学组副组长
中国抗癌协会肉瘤专委会常委
中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专委会常委
中国抗癌协会肉瘤专委会MDT学组组长
CSCO《经典型骨肉瘤诊疗指南》《软组织肉瘤诊疗指南》执笔专家
1. 在个体患者项目（DESCRIBE Italy）中接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的转移性BRAF V600突变黑色素瘤患者的回顾性分析
2. BRAF突变黑色素瘤患者完全缓解后是否应继续进行靶向治疗？
3. BRAF和MEK抑制剂对树突状细胞成熟和T细胞活化的影响
4. 达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600E突变低级别和高级别胶质瘤患者（ROAR）：一项多中心、开放标签、单臂II期篮子试验
5. 胶质母细胞瘤中的BRAF抑制：有哪些临床观点？
1. 在个体患者项目（DESCRIBE Italy）中接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的转移性BRAF V600突变黑色素瘤患者的回顾性分析
研究背景：BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者长期随访的真实世界数据有限。我们对达拉非尼联合曲美替尼(Dabra + Tram)进行了临床试验背景之外的研究（个体患者项目，意大利）。
研究目的：描述意大利管理准入项目(MAP)中一部分接受Dabra+Tram治疗BRAF V600突变不可切除或转移性黑色素瘤患者的基线特征、治疗模式、疗效和安全性结局。
患者和方法：对意大利MAP中一部分接受Dabra+Tram治疗的BRAF V600突变不可切除III/IV期黑色素瘤患者进行观察性、回顾性的图表分析，评估其基线特征、治疗模式、疗效和安全性结局。
研究结果：总体而言，共499例患者纳入本分析，其中81.4%的患者为BRAF V600E突变。在390例可评估患者中，有243例产生应答，总体客观有效率为62.3%（95%CI 57.5%~67.1%）。中位无进展生存期(PFS)为9.3个月(95%CI 8.6~10.6个月)。亚组分析显示，基线乳酸脱氢酶(LDH)正常和≤3个转移灶且无脑转移的患者预后更好。基线LDH正常，有一或两个颅外转移灶患者的中位PFS为18个月。未观察到新的安全性事件。9.2%的患者由于治疗后出现的不良事件（TEAE）永久停止治疗，发热（27.3%）是最常见的TEAE，但发生率低于Dabra+Tram的Ⅲ期研究。
研究结论：在真实世界中应用Dabra + Tram治疗BRAF V600E突变转移性黑色素瘤有效安全，包括一些高肿瘤负荷的未选择人群，这与Dabra + Tram的关键Ⅲ期研究结果一致。
表1. 患者基线特征和疾病特点
表2. 可评价患者和亚组的最佳总缓解率、缓解持续时间和临床获益率
图1. PFS
表3. 不同亚组PFS
2. BRAF突变黑色素瘤患者完全缓解后是否应继续进行靶向治疗？
研究背景：靶向治疗用于治疗BRAF突变转移性黑色素瘤患者，并持续到疾病进展或因严重毒性无法耐受。目前还没有关于完全缓解（CR）的患者管理的可靠数据。
研究目的和方法：主要目的为确定CR患者停止靶向治疗后第一年的复发率。次要目的为确定整个随访期间的复发率，并确定1年复发的预后因素。基于此，研究者对RIC-Mel数据库中的晚期黑色素瘤患者进行单中心回顾性观察研究，这些患者CT扫描和PET/CT扫描证实获得CR后停止靶向治疗。
研究结果：纳入29例患者，17例（58.6%）患者接受BRAF抑制剂（BRAFi）单药治疗和12例（41.4%）使用BRAFi联合MEK抑制剂（BRAFi+MEKi）。中位治疗时间为9.7个月。停药后12个月的复发率为69%（BRAFi：70.6%；BRAFi+MEKi：66.7%），36个月的复发率为76%（BRAFi：76.5%；BRAFi+MEKi：75%）。在LDH水平高于正常值上限（p=0.58；RR 2.43；95%CI 0.10~56.71）的患者中，女性（p=0.1；RR 3.36；95%CI 0.77~17.07），以及2个以上转移部位（p=0.19；RR 4.6；95%CI 0.46~46.51）中发现复发风险较高的无显著性趋势。复发后，17例患者（7例BRAFi患者；10例BRAFi+MEKi患者）恢复了靶向治疗，有效率为53%。
研究结论：这项真实世界研究提供了CR后停止靶向治疗的患者的长期随访数据。大多数患者在靶向治疗停止后的第一年内复发，其中50%发生在前3个月。在恢复靶向治疗后，53%的复发患者获得了客观应答。患者应在停药后的第一年内进行随访。此外，转移部位少于3个、基线LDH水平正常、男性和对治疗反应迅速的患者在停药后更有可能维持CR。
在BRAF突变转移性黑色素瘤患者中，靶向治疗通常会用至疾病进展或严重的毒副反应。针对已经达到完全缓解（CR）患者的管理，目前尚无可靠的数据。此回顾性、单中心观察性研究的主要目的是确定CR患者停用靶向治疗后第一年的复发率，次要目的是确定随访期间的复发率及1年后复发的预后因素。之前已有6项回顾性研究显示了在达到CR患者中停用靶向治疗的复发率是37.5%~100%。本研究中共29例CR患者纳入其中（17例单用 BRAFi，12例联合应用 BRAFi + MEKi），中位DOR 9.7个月，停药后12个月复发率为69%（BRAFi：70.6%；BRAFi+Meki：66.7%），36个月复发率为76%（BRAFi：76.5%；BRAFi+Meki：75%）。值得关注的是，停止治疗后复发迅速（90%的患者在第一年，其中50%在前3个月）复发后再挑战靶向治疗的应答率有53%。和之前已报道的6项研究不同的是此研究关注了复发的预后因素，虽然单变量和多变量分析显示，所分析的所有因素在增加第1年复发的风险上没有任何统计学意义，但是女性、乳酸脱氢酶水平高于正常上限和≥3个转移灶时有更高复发风险趋势。复发组和无复发组在达到CR后的治疗持续时间没有差异（分别为31.5天和25天，p=0.57），但是因为两者的治疗相应时间存在差异（7.5个月和4.8个月），因此治疗持续时间也存在差异（10.4个月和5.6个月）。此外研究还显示联合治疗的复发率并不比单一治疗的复发率低。这一基于CT和PET/CT扫描证实CR而停止靶向治疗患者的长期数据表明，停止治疗的前3个月应该密切监测患者；停止治疗后可能维持CR的患者的潜在特征包括转移部位少于3个、基线LDH水平在正常范围内、男性、对治疗的快速反应，以及在第一年的随访中保持缓解。这些发现需要更大规模的前瞻性研究来证实，从而安全选择可能从停止治疗中获益的患者。
表4. 患者基线特征
图2. 第一年PFS的Kaplan-Meier曲线
图3. 总体随访：29例患者靶向治疗终止后的临床病程。该游泳图显示了靶向治疗终止后患者的管理和总生存期（OS）。每个病例的完全缓解时间、事件（复发、完全缓解、部分缓解、疾病进展和死亡）和治疗持续时间都有说明。其他抗肿瘤治疗包括一线化疗（患者19）、一线talimogene laherparepvec（T-VEC）治疗（患者27）或治疗逃逸患者的多线抗肿瘤治疗（患者10、12、13、20、21、26）。V， 维莫非尼；D， 达拉非尼；VC，维莫非尼和考比替尼；DT，达拉非尼和曲美替尼；EB，恩考芬尼和比美替尼。
3. BRAF和MEK抑制剂对树突状细胞成熟和T细胞活化的影响
研究背景：BRAF和MEK抑制剂（BRAFi/MEKi）联合是目前对BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者的标准治疗方法。由于RAS/RAF/MEK/ERK 通路对不同免疫细胞的功能至关重要，本研究旨在探索BRAFi/MEKi是否会通过调节不同免疫细胞的功能，从而对抗肿瘤的免疫环境产生影响。
研究方法：我们研究了 BRAFi/MEKi 单药或联合使用对单核细胞衍生的树突细胞 (moDC) 的成熟及其与 T 细胞相互作用的影响。达拉非尼/曲美替尼联合用药对DC成熟和活化以及T细胞活化的影响小于维莫非尼/考比替尼联合用药对DC成熟和活化以及T细胞活化的影响。因此，对于与免疫治疗的潜在结合，我们的数据显示了达拉非尼/曲美替尼治疗的优越性。
研究结果：成熟的DCs在维莫非尼或维莫非尼/考比替尼的存在下，改变了其细胞因子分泌和表面标志物表达谱。当存在 BRAFi/MEKi 的情况下，用这些 DC 或 T2.A1 细胞对 CD8+ 和 CD4+ T 细胞进行抗原特异性刺激后，我们检测到这些 T 细胞的活化标记物表达较低，且细胞因子分泌较低。然而，在用 T2.A1 细胞进行的多肽滴定试验中，单独或联合使用任何抑制剂处理均未改变 CD8+ T 细胞的亲和力。 Th细胞/DC 相互作用是一个双向过程，通常会导致 DC 激活。维莫非尼或维莫非尼/考比替尼完全阻碍了Th细胞介导的 CD70、CD80 和 CD86 上调，但并未影响 DC介导的CD25的上调。 达拉非尼/曲美替尼对 DC 的成熟和活化以及 T 细胞活化的影响小于维莫非尼/考比替尼。
研究结论：我们的数据表明，对于靶向治疗与免疫疗法的联合应用，达拉非尼/曲美替尼的组合是更为优越的选择。
BRAF和MEK抑制剂（BRAFi/MEKi）联合治疗目前是BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者的标准疗法。由于RAF/RAS/MEK/ERK通路对不同免疫细胞功能至关重要，人们担心靶向治疗会影响免疫细胞功能进而影响抗肿瘤免疫效果，因此了解BRAFi/MEKi如何与免疫疗法相互作用以产生最佳的协同效应非常重要。该研究主要观察了BRAFi/MEKi单药或联合使用对单核细胞来源的树突状细胞（moDCs）的成熟及其与T细胞相互作用的影响。结果显示在维莫非尼或维莫非尼/考比替尼存在下，成熟DCs的细胞因子分泌和表面标志物表达谱发生了改变。DCs或T2.A1细胞在BRAFi/MEKi存在下对CD8+T和CD4+T细胞进行抗原特异性刺激后，这些T细胞的活化标志物的表达和细胞因子分泌都降低。V+C联合治疗几乎完全废除了细胞因子的分泌，且只有V+C损害了CD4+T和CD8+T的抗原特异性增殖。维莫非尼和维莫非尼/考比替尼完全消除了辅助T细胞介导的CD70、CD80和CD86上调。Dabra和Tram对DCs成熟、活化激活以及T细胞激活等免疫过程也有负面影响，但它们的影响远没有维莫非尼和考比替尼（Cobi），特别是V+C联合使用时严重。鉴于靶免联合治疗不应该干扰DCs或T细胞的免疫功能，基于该研究的数据，建议DC疫苗治疗以及涉及DCs的其他疗法都应与D+T联合而不是V+C。
图4. BRAF 和 MEK 抑制剂部分抑制 DC 成熟。(a) 用不同的 BRAF 和/或 MEK 抑制剂或对照治疗对成熟DC 存活百分比的影响；(b) 用特定的 MFI描述不同表面标志物的表达。p＜ 0.05, ** p＜0.01, *** p＜0.001, **** p＜0.0001, ns: p > 0.05。
图5. Cobi 和 V + C 处理几乎完全抑制 CD4+ 和 CD8+ T 细胞上活化标志物 CD69 的抗原特异性上调
图6. BRAFi 和 MEKi 在用 CD4+ T 细胞刺激后影响 moDCs 上激活和成熟标志物的上调
4. 达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600E突变低级别和高级别胶质瘤患者（ROAR）：一项多中心、开放标签、单臂II期篮子试验
研究背景：需要有效的治疗来改善高级别和低级别胶质瘤的预后。在复发或进展期BRAFV600E突变阳性的高级别胶质瘤和低级别胶质瘤患者中，评估达拉非尼联合曲美替尼治疗的活性和安全性。
研究方法：本研究是在13个国家（奥地利、比利时、加拿大、法国、德国、意大利、日本、荷兰、挪威、韩国、西班牙、瑞典和美国）的27个社区与学术癌症中心进行的开放标签、单臂、II期ROAR（Rare Oncology Agnostic Research）篮子试验的一部分。该研究纳入了年龄≥18岁的患者，东部肿瘤合作组的表现评分为0、1或2。BRAFV600E突变阳性的高级别胶质瘤和低级别胶质瘤患者接受达拉非尼 150mg，每日两次，加上曲美替尼2mg，每日一次，口服，直到出现不可耐受的毒性、疾病进展或死亡。在高级别胶质瘤队列中，使用神经肿瘤学高级别胶质瘤反应标准中的反应评估，要求患者在基线时有可测量的疾病，并且之前曾接受过放疗和一线化疗或同步放化疗治疗。使用神经肿瘤学低级别胶质瘤标准中的反应评估，要求低级别胶质瘤患者在基线时具有可测量的非增强性疾病（毛细胞星形细胞瘤除外）。在可评估的意向治疗人群中，主要终点是研究者评估的客观缓解率（高级别胶质瘤完全缓解+部分缓解，低级别胶质瘤完全缓解+部分缓解+轻微缓解）。该试验正在进行中，但入组已完成，NCT02034110。
研究结果：2014年4月17日至2018年7月25日期间，45例患者（31例胶质母细胞瘤患者）被纳入高级别胶质瘤队列，13例患者被纳入低级别胶质瘤队列。此处给出的结果基于中期分析（数据截止日期：2020年9月14日）。在高级别胶质瘤队列中，中位随访时间为12.7个月（IQR 5.4~32.3），45例患者中有15例（33%；95%CI 20%~49%）通过研究者评估有客观缓解，包括3例完全缓解和12例部分缓解。在低级别胶质瘤队列中，中位随访时间为32.2个月（IQR 25.1~47.8）。13例患者中有9例（69%；95%CI 39%~91%）通过研究者评估有客观缓解，包括1例完全缓解、6例部分缓解和2例轻微缓解。31例（53%）患者报告了3级或更严重的不良事件，最常见的是疲劳（5例[9%]）、中性粒细胞计数下降（5例[9%]）、头痛（3例[5%]）和中性粒细胞减少（3例[5%]）。
研究结论：在BRAFV600E突变阳性复发性或难治性高级别胶质瘤和低级别胶质瘤患者中，达拉非尼联合曲美替尼显示出了有临床意义的活性，其安全性与其他适应症一致。BRAFV600E检测有可能被应用于胶质瘤患者的临床实践。
图7. 研究者评估的PFS和OS
A. 高级别胶质瘤的PFS和OS；B. 低级别胶质瘤的PFS和OS。
5. 胶质母细胞瘤中的BRAF抑制：有哪些临床观点？
研究背景：异柠檬酸脱氢酶野生型 (IDH-wt) 胶质母细胞瘤 (GB) 约占所有 GB 的 90%，预后较差。手术、替莫唑胺和放疗是主要的治疗方法。本综述的重点是剖析IDH-wt GB 中BRAF通路抑制的最新技术和未来前景。既往报道主要是病例报告和伞形试验，不足以得出更明确的结论。需要进一步研究以更好地预测对治疗的有效的分子和表型特征。此外，需要解决 BRAF抑制剂在单一疗法中或与其他药物联合使用时穿透血脑屏障和导致肿瘤进展的获得性耐药机制。
研究结果：BRAF 突变主要发生在 IDH-wt GB 的罕见上皮样变体中，主要的治疗方法仍然是手术，然后是放疗和替莫唑胺。目前，BRAF 抑制剂应该只在难治性/复发性或者不适合标准治疗的GB中使用。
表5. 当前BRAF抑制剂（单独或与其他治疗联合）治疗的儿童/成人BRAF突变 GB 的临床数据
表6. 当前BRAF和/或 MEK 抑制剂治疗不同级别 BRAF 突变胶质瘤的临床研究
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本文内容仅供医疗卫生等专业人士参考。
MCC号TAF21121890有效期2022-12-30，资料过期，视同作废。
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