我国是胃癌大国，根据国家癌症中心2019年发布的2015年的癌症统计数据，中国胃癌的发病率和死亡率在恶性肿瘤均居第2位，70%的胃癌患者确诊时为局部进展期或进展期胃癌。其中HER2阳性胃癌是一类高度异质性肿瘤，国内胃癌HER2阳性率的多中心研究结果显示，中国人群胃癌HER2阳性率为12~13%。肝脏是胃癌血行转移最常见的靶器官，胃癌肝转移的总体发生率约9.9%~18.7%。本文通过一例HER2阳性晚期胃癌伴肝转移病例，向大家介绍汉曲优®（曲妥珠单抗）在治疗HER2阳性晚期胃癌伴肝转移患者的临床获益情况。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病例分享
常熟市中医院主治中医师
一直从事肿瘤内科临床工作。擅长肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌等常见恶性肿瘤的中西医治疗。
病史简介
患者：男，58岁
主诉：确诊胃恶性肿瘤伴肝转移半年余
既往史：有“慢性乙型病毒性肝炎”病史半年余，现口服“恩替卡韦”治疗中，无高血压、糖尿病等慢性病史。
家族史：否认家族性遗传病史及恶性肿瘤病史
体格检查：腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音约4次/分。
影像学检查
2020.11.06 PET/CT示：肝脏多发病灶，胃小弯侧多发肿大淋巴结，FDG代谢异常增高，考虑肿瘤转移所致；胃小弯侧壁增厚，FDG代谢异常增高，建议胃镜检查除外胃CA。
2020.11.20 胃镜活检病理提示（胃体粘膜）腺癌。
肿瘤分子病理：Her2(2+), Ki67(+,70%), Villin(+), MLH1(+), MSH(+), MSH6(+), PMS2(+), CK(AE1/AE3)(+), CEA(+)。2021年1月进一步查FISH检测提示HER2过表达（图1）。
图1. 胃镜活检镜下图（左）及FISH 检测结果（右）
2021.1.5 腹部增强CT提示：胃癌，肝内多发转移（图2）。
图2. 腹部增强CT图
临床诊断：胃恶性肿瘤伴肝转移；T4NxM1 Ⅳ期；HER2阳性转移性胃癌。
治疗经过及疗效评估
治疗过程：
2021年01月06日予奥沙利铂+替吉奥化疗一周期，因出现皮肤瘙痒，2021年01月27日改予奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙化疗一周期。
药物具体剂量：
2021.01.06 奥沙利铂220mg d1，替吉奥60mg bid d1-14。
2021.01.27 奥沙利铂220mg d1，氟尿嘧啶4g civ46h，亚叶酸钙0.2g d1-2。
2021.02.17（治疗2周期后）(腹部CT）肝脏病灶较前略小。
图3. 治疗2周期后腹部CT影像图
2021年02月18日至2021年05月16日予曲妥珠单抗联合FOLFOX方案治疗5周期。
药物具体剂量：
2021.02.18 曲妥珠单抗510mg d0 奥沙利铂220mg d1，氟尿嘧啶4g civ 46h 亚叶酸钙0.2 d1-2。
2021.03.13开始曲妥珠单抗380mg d0，奥沙利铂220mg d1 氟尿嘧啶4g civ 46h，亚叶酸钙0.2g d1-2。
2021.04.02（治疗4周期后）(腹部CT）肝脏病灶较前缩小。
图4. 治疗4周期后腹部CT影像图
2021年6月，患者继续口服替吉奥联合曲妥珠单抗，定期复查，评价稳定。
2021.06.06开始曲妥珠单抗380mg d0，替吉奥60mg bid d1-14.
2021.06.09（治疗7周期后）(腹部MR）肝脏转移灶消失，肝脏疗效评价为CR 。
图5. 治疗7周期后腹部MR影像图
2021.08.10 胃镜活检病理提示高级别上皮内瘤变，PET/CT结果显示，胃小弯侧壁局部稍增厚，FDG代谢轻度增高。相比于2020年11月检查结果，考虑经治疗后胃底体交界处仍有部分残余肿瘤组织，因此胃部疗效评价为PR。
图6. 胃镜活检镜下图(2021.08.10)
图7. 治疗前后PET/CT对比结果
后续治疗方案：
后续患者继续沿用曲妥珠单抗+替吉奥至今。
病例小结
HER2阳性胃癌是一类独特的疾病亚型，其异质性高的特点要求在治疗时需要采用不同的策略与方法。在该病例中患者确诊为HER2阳性胃癌伴肝转移，根据2021 CSCO指南推荐，先予以奥沙利铂+S-1进行治疗，由于不良反应的出现改用FOLFOX方案进行治疗，并且初步治疗效果良好。后加用靶向药物曲妥珠单抗联合FOLFOX方案继续治疗5周期后，肝脏转移灶消失，疗效达到CR，胃部组织活检显示经治疗后达到PR，可见曲妥珠单抗联合FOLFOX方案的治疗对于该患者是敏感有效的。
曲妥珠单抗作用于HER2受体胞外结构域Ⅳ，阻断同源二聚体的形成，从胞外阻断信号传导。HER2状态是曲妥珠单抗治疗晚期胃癌的疗效预测标志物，ToGA研究已经证实HER2状态可用于筛选曲妥珠单抗治疗的潜在获益人群。中国的前瞻性大样本队列观察研究和日本的回顾性研究的结果均表明，在真实世界研究（real world study，RWS）中，HER2阳性晚期胃癌患者的确可以从曲妥珠单抗治疗中获益。Gomez-Martin等的研究进一步显示，在接受曲妥珠单抗治疗的晚期胃癌患者中，HER2 基因扩增水平的高低可以用来预测晚期胃癌患者对曲妥珠单抗治疗的敏感性和总生存获益。因此，在该病例中给予患者抗HER2靶向治疗是非常必要的。
专家点评
苏州大学附属第二医院肿瘤科主任
The president of Sino-American Cancer Association Inc.中美癌症协会副主席（2013.10.18）
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会全国常委
中华医学会肠外肠内营养学分会第二届委员会肿瘤营养学组成员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
江苏省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员
江苏省免疫学会第一届肿瘤免疫专业委员会常委
江苏省抗癌协会第四届理事会理事
江苏省抗癌协会第一届癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
江苏省医院协会肿瘤医院分会委员
江苏省中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
中国宋庆龄基金会培训交流中心肿瘤医疗及区域产学研项目联盟理事会苏州分会理事长
苏州市中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员
1. HER2阳性胃癌需要采用不同的策略与方法
我国胃癌的发病率和死亡率在恶性肿瘤均居第2位，患者数量占全球胃癌患者的44.1%，其中， HER2阳性率为12~13%[1]。HER2作为治疗HER2阳性胃癌的重要指标，已有多年的临床研究历史[2]。ToGA 研究是一项随机，开放标签，国际多中心，III期临床试验[3]，使用化疗联合曲妥珠单抗治疗HER2 阳性胃癌，结果显示曲妥珠单抗联合化疗组患者中位总生存期13.8个月，单纯化疗组为11.1个月，曲妥珠单抗联合化疗组死亡风险降低26％。ToGA研究的结果显示，化疗联合针对HER2的靶向药物治疗可显著延长进展期胃癌患者的生存期。此外，多项临床试验结果进一步验证了靶向药物治疗HER2阳性晚期胃癌的有效性和安全性[4-5]。肝脏是胃癌血行转移最常见的靶器官。胃癌肝转移的总体发生率约4~14%[6]，胃癌肝转移需要多学科综合治疗，包括：全身化疗、靶向治疗、免疫治疗、手术切除、局部物理治疗和放射治疗等。
2. 汉曲优®-曲妥珠单抗，在HER2阳性胃癌临床治疗上疗效仍然显著。
生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品[7]。生物类似药也被纳入2021年CSCO胃癌诊疗指南推荐里，说明生物类似药的疗效和安全性得到了专家认可。汉曲优®作为国内首个中欧同步上市的曲妥珠单抗生物类似药，其Ⅲ期临床研究结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似。根据“适应证外推”原则，汉曲优®上市之后同时获批了HER2阳性晚期胃癌的适应证。本案例中，患者为HER2阳性胃癌伴肝转移，在经汉曲优®联合化疗方案治疗5个周期以后，肝脏病灶消失达到CR，胃部肿瘤缩小明显达到PR, 证实了汉曲优®在HER2阳性胃癌伴肝转移治疗上疗效显著。这个结果再次证明生物类似药与原研产品疗效等同，医生可以放心替代使用。
[1] 左婷婷，郑荣寿，曾红梅，等.中国胃癌流行病学现状.中国肿瘤临床，2017，4(1):52-58.
[2] 陈中宾. HER2阳性胃癌的临床研究进展[J]. 人人健康, 2020, No.511(02):48-48.
[3] Bang Y J , Cutsem E V , Feyereislova A , et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. LANCET -LONDON-, 2010.
[4] Kurokawa Y , Sugimoto N , Miwa H , et al. Phase II study of trastuzumab in combination with S-1 plus cisplatin in HER2-positive gastric cancer (HERBIS-1)[J]. British Journal of Cancer, 2014, 110(5).
[5] Kozo K , Masanori T , Junki M , et al. A randomized Phase II trial of systemic chemotherapy with and without trastuzumab followed by surgery in HER2-positive advanced gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma with extensive lymph node metastasis: Japan Clinical Oncology Group study JCO[J]. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2015(11):1082-1086.
[6] 陈凛, 郗洪庆, 李佶阳. 胃癌肝转移规范化治疗[J]. 中国实用外科杂志, 2014, 34(07):619-621.
[7] 生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）.
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