首页 > 文章详情

胃癌新辅助化疗效果不佳，如何应对？

2015年10月14日

尽管在如何选择受益人群以及最佳药物方案等方面仍存争议，在局部进展期胃癌中应用新辅助化疗的理念仍日益得到胃肠肿瘤内外科医生的认可。部分胃癌患者由此获得根治性手术及长期生存的机会，但仍有部分患者未能从治疗中获益，如术前治疗过程中疾病进展者，其后续治疗将面临进退两难的境地。对这类疗效欠佳患者将如何安排治疗策略，缺乏相应临床研究，本文拟针对临床实践的现状和需求，对此进行探讨。

一、局部进展期胃癌新辅助化疗疗效现状

胃癌的术前化疗（pre-surgery chemotherapy）包括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）与转化治疗（conversion chemotherapy），与后者不同，新辅助化疗针对在基线评估时即为可能根治切除的胃癌人群，多数研究纳入患者标准为伴有淋巴结转移或T3 分期以上，如MAGIC 研究为Ⅱ期以上或不能切除的局部进展期患者；正在进行中的日本JCOG 9501 为可切除的≥8cm 的Ⅲ 型胃癌或皮革胃；韩国PRODIGY 为T2-3/N（+），T4/N（+/-）患者；中国RESOLVE 研究为cT4aN+ 或cT4b/N（+/-）患者。但在临床实践中尚未完全建立公认的适应证人群标准，部分临床分期较早甚至Ⅰ期患者也有进行新辅助化疗。事实上，不同的术前分期在一定程度上影响整个胃手术期治疗的安排，尤其对于术前治疗疗效欠佳的患者影响较大。

从20 年前的MAGIC 研究至今，陆续报道约数十项新辅助化疗的Ⅱ期、Ⅲ期研究，术前化疗方案主要包括三药联合方案（ECF，mECF，DCF，mDCF 为主）、两药联合方案（氟尿嘧啶联合铂类或紫杉类为主）、含靶向药物方案（联合贝伐珠单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗等），术前治疗多为2～4 周期，pCR 率约3%～10%，影像学判断缓解率约30%～50%，疾病进展率约0～15%，稳定率约30%～50.2%，病理缓解率约29%～45%，R0 切除率约66.4%～80.4%。如果联合放疗，pCR 率提高至20%～31%，影像学判断缓解率约70%～90%。

二、新辅助化疗疗效欠佳患者的甄别及分析

基于上述数据可见，明确因疾病进展未能接受根治手术患者在整个人群中大约10%，部分患者虽然疾病进展但仍然可接受根治手术；由于胃癌新辅助化疗判效的困难性，部分判断为疾病稳定的患者并未从新辅助化疗中获益，甚至也未能接受根治手术。而局部进展期胃癌的治疗策略是以根治手术为中心的综合治疗，根据术前化疗疗效指导术后化疗策略是新辅助化疗极为重要的价值，因此，清晰判断术前化疗疗效是甄别患者的第一步。所有新辅助化疗患者应明确区分为化疗受益或不受益两类人群，按照RECIST 标准明确判断为进展的患者无争议，但判断为“SD”患者绝不能统一论之，除增强CT 外，应强烈建议患者完善胃镜、上消化道造影，必要时进行超声胃镜及腹腔镜，仔细对比病变的胃镜下形态学表现、累及范围和长度，同时结合患者的症状、体重、肿瘤标志物和生活质量等全面分析，将SD 患者区分为“获益SD”或“进展SD”。需要注意的是，部分SD 患者新辅助化疗期间并未获得生活治疗改善，可能有疾病未能控制或者化疗不良反应未能良好管理两种原因，应仔细分析，甄别出真正化疗疗效欠佳患者进行后续管理。

三、新辅助化疗疗效欠佳患者的区别对待

目前公认胃癌并非单一疾病，而是病理类型、生物学行为不同的一组疾病，因此当患者未能从新辅助化疗中获益时，我们首先需要重新审视患者的整个治疗过程，根据原发灶位置、病理亚型、进展部位、基线临床分期等评判患者的生物学行为和预后，结合患者的年龄、伴随疾病、未来疾病发展趋势、可能采取的手术方式等方面进行综合判定。强烈推荐所有新辅助化疗疗效欠佳患者接受多学科会诊（MDT），从疗效评估、生物学行为判定和后续治疗方案制定都需要化疗、放疗、手术、影像、内镜和病理学家的参与，这是最需要MDT 的人群，在我国医疗资源相对匮乏的情况下，最大限度提高资源利用价值。

第一，对于疾病进展患者，如发生远处转移，毫无疑问后续应该接受以药物治疗为主的综合治疗，但对于此类患者，要考虑到诸如幽门梗阻、出血等原发灶并发症的发生风险，根据不同情况商议姑息手术或其他局部治疗手段，并非仅仅简单接受二线、三线化疗等。在判断远处转移时，应注意盆底少量积液及腹膜密度增高的判断比较复杂，必要时需借助腹腔镜进行判断，对于此类患者，术前应充分讨论术中可能情况并准备预案。

第二，对于疾病进展表现为局部淋巴结增大或增多者，手术仍为唯一可能治愈疾病的手段，仍应积极安排根治性手术，但需向患者解释下述风险。①术中分期晚于术前临床分期，甚至可能因腹膜微小转移或腹水脱落细胞阳性而不能实现R0 手术，此种风险超过术前化疗有效患者；②即便实现D2 淋巴结清扫的R0 切除术，预后也差于相同分期的新辅助化疗有效患者，甚至未接受新辅助化疗患者；③此类患者术后治疗安排比较复杂，原则上术后化疗不会考虑术前无效药物，但具体安排，包括术后放疗、术中腹腔化疗等必要性等需根据术中情况及术后病理综合判定；④如基线临床分期较晚，为潜在可切除或不可切除患者，新辅助化疗无效时，手术需十分慎重，不但要考虑根治手术可能性及预后，也需做好姑息手术的准备，评判胃肠吻合等姑息手术对患者后续生活治疗改善的价值，如有疑问，应考虑放射治疗等其他治疗手段，在MDT 平台上综合比较，取得共识及患者家属的理解。

第三，对于临床判断为“进展SD”患者，往往为淋巴结略增大，原发灶未能明显缩小者，如临床症状未能改善，与瘤负荷相关的肿瘤标志物明确升高等，往往确实为化疗不获益者，治疗策略基本同上。但如仅为胃周淋巴结径线增大<20%，特别是仅有大于8mm 的淋巴结作为非靶病灶时，如患者新辅助化疗前后临床症状相仿，又无特殊相关肿瘤标志物辅助判断，此类患者即便临床判断为进展SD，仍需慎重，需借助术后病理分级等再次确认术前治疗疗效，如不能判定为明确进展，结合围术期并发症及化疗不良反应分级，仍可以慎重采用同样药物进行术后化疗。

第四，对于上述后两类人群，在新辅助化疗疗效欠佳时，原则上不考虑更改化疗方案进行“二线新辅助化疗”，但能否补充新辅助放疗尚有争议，采用何种化疗药物与放疗联合更无定论。Cheedellla 等回顾性分析MD Anderson 肿瘤中心284例胃食管结合部腺癌，其中45.4% 在接受氟尿嘧啶联合紫杉烷类或者铂类治疗8 周期后再进行同步放化疗，最终判断临床CR 者达76.8%，病理CR 者24%。但该研究未分析先诱导化疗再同步放化疗者与直接同步放化疗患者的生存差别及近期有效率；且其中8% 为鳞癌患者，位于胃腺癌提供循证医学依据不足。但对于无远处转移的新辅助化疗疗效欠佳患者，补充新辅助放疗不失为一种追求根治手术的可能有效手段，主要顾虑仍为如何甄别生物学行为较差患者，因为此类患者治疗应以缓和的不影响生活质量的姑息手段为主。

四、药物敏感性检测对于新辅助化疗疗效欠佳患者的意义

随着胃癌分子病理学的进步，特别是癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据发布后，精准医学已成为未来治疗趋势。2015 年，韩国Kim 教授更进一步提出胃癌可根据IGF、hedgehog、EMT、基因组稳定性等分为MP 型（mesenchymal phenotype）和EP 型（epithelial phenotype）两型，二者在局部进展期胃癌根治术后及晚期胃癌的预后均大相径庭，对于化疗药物的个体化选择也不同。新辅助化疗疗效欠佳患者并未完全失去根治机会，但后续药物选择更加困难，因此更加需要借助高通量芯片技术所获悉的、以肿瘤分子表达为特征的分子病理分型来进行后续药物的筛选。

另外，患者来源的异种移植瘤模型（patient-derivedxenograft，PDX）通过将患者活体肿瘤组织植入小鼠，保留了患者活体肿瘤的特征，创建一个几乎与患者体内生长的肿瘤一样的“克隆”，通过此模型“替代”患者接受化疗药物敏感性的检测。新辅助化疗疗效欠佳患者，如能在治疗基线时即创建自身PDX 模型，一旦判断为疾病进展，如能在术后根据PDX 模型预测的药物敏感性来选择药物，将为最客观的药物选择标准。但目前该项技术还难以在新辅助化疗阶段展开，最主要是建立模型、检测药物的时间太长。

虽然上述结果目前暂时无法为临床实践提供筛选药物的依据，但可以预见，分子标志物检测在胃癌新辅助化疗领域必将占有重要地位，特别是对于新辅助化疗疗效欠佳患者，术后化疗药物的选择依据完全空白，继续原方案不合理，更换二线化疗没有把握，即便更药物也仅能根据不良反应进行剂量调整，因此更加迫切需要个体化的药物选择。相信随着新辅助治疗疗效评价的规范化、晚期胃癌分子分型的进步以及生物样本库的建设等，未来新辅助化疗疗效欠佳患者，在多学科评估治疗的体系下，实现“量体裁衣”的个体化道路。

胃癌新辅助化疗效果不佳，如何应对？

一、 局部进展期胃癌新辅助化疗疗效现状

二、 新辅助化疗疗效欠佳患者的甄别及分析

三、 新辅助化疗疗效欠佳患者的区别对待

四、 药物敏感性检测对于新辅助化疗疗效欠佳患者的意义

一、局部进展期胃癌新辅助化疗疗效现状

二、新辅助化疗疗效欠佳患者的甄别及分析

三、新辅助化疗疗效欠佳患者的区别对待

四、药物敏感性检测对于新辅助化疗疗效欠佳患者的意义