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推陈出“欣”｜给予苯达莫司汀联合马法兰预处理方案，MM患者自体造血干细胞移植后达CR

2021年09月02日

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病例提供：四川大学华西医院刘志刚教授

病例点评：四川大学华西医院牛　挺教授

自体造血干细胞移植联合免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂诱导治疗可改善多发性骨髓瘤（MM）患者的预后，目前自体造血干细胞移植被认为是适合移植的初诊MM患者整体治疗的一部分。随着免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂等新型疗法以及移植后维持治疗的使用，MM患者的预后不断得到改善。不管是新药前时代还是新药时代，造血干细胞移植在MM治疗中都占据非常重要的地位。预处理是造血干细胞移植的重要环节之一，可以为正常造血干细胞的植入提供生长空间。这一过程既要考虑其对肿瘤细胞的作用，又要考虑免疫抑制作用，因此预处理方案的选择一直是造血干细胞移植的研究热点，研究者们也为了提高移植前预处理方案的疗效做了很多努力。本文MM患者经充分治疗后仅获得部分缓解（PR），采集自体造血干细胞后接受了苯达莫司汀联合马法兰为预处理，之后行自体造血干血细胞移植治疗。患者在移植后达到完全缓解（CR），MRD（10^-6）阴性。移植疗效显著，移植过程顺利，安全性良好。

点评专家

牛挺

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

四川大学华西医院血液科主任
中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国初级医疗保健基金会血液病公益项目专家委员会副主委
中国医药教育协会血液专委会副主委，止血与血栓分会副主委
中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑
国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家
四川省肿瘤学会血液肿瘤专业委员会主任委员
四川省医学会血液学分会候任主任委员
四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任

病例提供

刘志刚

医学博士，主治医师

四川大学华西医院血液科

医疗组长、医学博士、主治医师

擅长骨髓移植

病例介绍

一般情况及检查

患者，女性，53岁。2019年11月因“周身酸痛”就诊。

常规检查示：球蛋白升高

查血常规：Hb104g/L，PLT154×10⁹/L，WBC3.05×10⁹/L

免疫固定电泳见IgA KAP型单克隆蛋白：IgA 21400mg/L，KAP轻链15.5g/L，血游离KAP轻链122mg/L

MRI骨盆扫描：多处斑片强化影

骨髓流式：2.8%克隆性浆细胞

骨髓FISH未见异常

诊断：多发性骨髓瘤

治疗经过

2020年1月12日，该患者开始接受Vd方案治疗：硼替佐米2mg，ih，d1、8、15、22；地塞米松20mg，d1、8、15、22化疗。3个疗程后复查免疫固定电泳：IgA、KAP轻链水平无下降。

2020年5月，第4个疗程开始加用来那度胺10mg d1-21。

继续化疗6个疗程，复查示IgA最低将至9910mg/L。

化疗不同疗程后IgA和M蛋白水平变化

遂采集自体造血干细胞拟行自体造血干细胞移植，移植前（2021年4月19日）查IgA 10300mg/L，KAP 9.47g/L。血清蛋白电泳M蛋白13.6%。

2021年4月26日开始苯达莫司汀联合马法兰（苯达莫司汀225mg，d-5，-4；马法兰150mg，d-3，100mg，d-2）预处理化疗。

2021年5月1日回输CD34细胞3.8×10⁶/kg。移植后第9天白细胞植入，第11天血小板植入。

2021年5月17日移植后第16天复查IgA 2870mg/L，KAP 5.27g/L。血清蛋白电泳M蛋白4.5%，NGS检测MRD降至10^-6。

2021年7月1日移植后2个月复查血常规、肝肾功：基本正常，血清蛋白电泳未见M蛋白，免疫固定电泳未见单克隆条带，IgA 752mg/L。

移植前多个高频突变克隆和移植后下降水平变化

移植前后IgA和M蛋白水平变化

移植后2个月血清蛋白电泳报告

移植后2个月免疫固定电泳报告

专家点评

多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞的恶性疾病，目前诱导多以蛋白酶体抑制剂或/和免疫调节剂及地塞米松的联合方案为主，诱导后主张早期序贯造血干细胞移植^[1]。

预处理是造血干细胞移植的重要环节之一，是移植过程中清除体内肿瘤细胞的唯一途径，可以为正常造血干细胞的植入提供生长空间。这一过程既要考虑其对肿瘤细胞的作用，又要考虑免疫抑制作用，因此预处理方案的选择一直是造血干细胞移植的研究热点。在MM的移植预处理方案中，马法兰是使用最多的药物，马法兰200mg/m²被推荐为MM患者的标准预处理方案^[2]。目前也有多项研究在探讨马法兰联合其他药物作为预处理方案的作用，以提高疗效，并减少移植相关并发症和死亡率。

苯达莫司汀是一种烷化剂，单药或与其他药物联合用于治疗淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、浆细胞肿瘤等多种血液系统疾病^[3]。随着新药的应用和更多临床试验的开展，新的预处理方案如MelBU、BCV、MelBCNU以及含有苯达莫司汀的预处理方案可获得同大剂量Mel类似的治疗效果。Arteaga AG等进行了一项Ⅱ期、单臂临床研究^[4]，入组了35例MM患者，其中新诊断MM患者18例，复发难治性MM患者17例；旨在于评价苯达莫司汀（225mg/m²）联合马法兰（200mg/m²）预处理方案的疗效，平均随访65个月，中位无进展生存（PFS）是47个月，新诊断MM为48个月，复发难治性MM为45个月；3年总生存（OS）率88%，新诊断MM为94%，复发难治性MM为81%。苯达莫司汀联合大剂量马法兰（HDM）方案无移植相关死亡，常见的3～4级不良反应是中性粒细胞减少性发热（46%）^[5]。

本文患者经诱导治疗后仅达到部分缓解，遂拟行造血干细胞移植治疗。给予患者苯达莫司汀联合马法兰预处理，患者移植顺利完成，未发生严重不良反应，疗效显著，各指标明显下降，快速达到完全缓解，MRD阴性。该病例提示，苯达莫司汀联合马法兰预处理方案安全有效，不影响造血植入，不良反应发生率未增加；同时，快速使患者获得深度缓解有助于进一步延长患者生存。

参考文献

[1] 中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会,中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订) [J].中华内科杂志, 2020, 59(5): 341-346. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20200304-0017

[2] MoreauP, FaconT, AttalM, et al. Comparison of 200 mg/m2 melphalan and 8 Gy total body irradiation plus 140 mg/m2 melphalan as conditioning regimens for peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: final analysis of the Intergroupe Francophone du Myélome 9502 randomized trial[J]. Blood, 2002, 99（3）:731-735.

[3] 李诗雅，马艳萍,复发难治多发性骨髓瘤靶向治疗进展,白血病·淋巴瘤, 2017,26(07): 436-440

[4] 李娟,黄蓓晖.大力推进自体干细胞移植在多发性骨髓瘤中的应用[J].中华内科杂志,2020(05):334-335-336-337-338

[5] Alexandra et al. Bone marrow transplantation,2019,54(12)

责任编辑：Amiee
排版编辑：YJK