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马军教授：高效安全与快速准入并举，新一代BTK抑制剂有望为中国更多淋巴瘤患者带来福音！

2021年11月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自首个BTK抑制剂伊布替尼问世以来，科研工作者与临床专家们始终致力于开发更有效、更安全的新型BTK抑制剂，经过多方的共同努力与合作，多款新一代BTK抑制剂相继问世并被投入临床使用。鉴于优异的疗效和安全性，BTK抑制剂已跃居淋巴瘤指南首选推荐。以阿卡替尼、泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂，相比伊布替尼具有特异性更高、安全性更高、疗效显著等优势，在多个临床研究中展现出令人兴奋的应用价值。【肿瘤资讯】特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授围绕新一代BTK抑制剂在淋巴瘤中的应用疗效和安全性展开详尽解读。

马军

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
CSCO抗白血病联盟主席
中华医学会血液学分会前任副主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国医师协会肿瘤分会副会长
CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席

新一代BTK抑制剂与CD20结合更强，与CD20单抗联合：1+1>2 ?

马军教授：我们知道，由于CD20抗原在B细胞来源的淋巴瘤细胞表面大量表达，CD20抗原是淋巴瘤治疗的重要靶点之一，以利妥昔单抗为代表的CD20单抗是淋巴瘤的基石。基于联合用药优于传统免疫化疗的安全性和有效性，伊布替尼联合抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗、伊布替尼联合新型抗CD20单克隆抗体奥妥珠单抗被FDA批准用于成人CLL/SLL的治疗，但根据ALLIANCE研究显示，中位随访38个月后，伊布替尼联合利妥昔单抗较伊布替尼单药并没有显示出PFS获益，说明第一代BTK抑制剂伊布替尼联合抗CD20单抗的系统效应和用药效果有待进一步优化^[1]。

阿卡替尼与CD20单抗联合应用的重要数据

马军教授：新一代BTK抑制剂如阿卡替尼减少了第一代BTK抑制剂伊布替尼对CD20单抗ADCC和ADCP的抑制作用，与CD20单抗联合的疗效相比第一代BTK抑制剂伊布替尼得到进一步增强。

图1. 阿卡替尼与CD20单抗联合的机制探索

在刚结束的2021年欧洲血液学年会（EHA）上，III期ELEVATE-TN研究的最新结果显示阿卡替尼联合CD20单抗奥妥珠单抗一线治疗CLL的4年PFS高达87%，显著高于奥妥珠单药方案（HR=0.1，P<0.0001），也显著高于阿卡替尼单药（78%，P=0.0296），完全缓解（CR）/血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）率高达30.7%，亦高于阿卡替尼单药（11.7%），为我们展现出“1+1>2”的疗效^[2]。基于此，阿卡替尼单药或联合奥妥珠单抗已成为NCCN指南中一线CLL治疗方案的一类优先推荐^[3]。该研究说明新一代BTK抑制剂如阿卡替尼联合CD20单抗可能会取得“1+1>2”的疗效结果，这一点是新一代BTK抑制剂与第一代BTK抑制剂的不同之处。

图2. ELEVATE TN研究设计及PFS结果

新一代BTK抑制剂特异性更强, 相比第一代BTK抑制剂安全性更高

马军教授：BTK抑制剂的问世改变了淋巴瘤的治疗格局。由于第一代BTK抑制剂具有脱靶效应，通过结构优化，新一代BTK抑制剂应运而生。

以新一代BTK抑制剂阿卡替尼为例，作为新一代BTK抑制剂，较之于第一代BTK抑制剂伊布替尼对BTK具有更强的特异性，进而为疗效和安全性更高奠定了结构基础。第一代BTK抑制剂伊布替尼具有结合表皮生长因子受体（EGFR）、Src家族激酶、诱导T细胞激酶（ITK）等蛋白的脱靶效应，而阿卡替尼通过药物设计减少了这些可能的脱靶效应，在发挥药效的同时不破坏血小板和免疫功能相关的其他重要信号通路，从而避免或减少了肿瘤治疗中的相关不良反应^[4]。

图3. 阿卡替尼脱靶效应更低，具有稳定高效的BTK占有率

新一代BTK抑制剂的结构特点或作用机制优势在临床研究中已经得到证实，如ELEVATE-RR（针对复发难治CLL阿卡替尼对比伊布替尼的头对头III期非劣性临床试验）长期随访数据显示，阿卡替尼安全性优于伊布替尼，其中房颤、高血压等心血管事件显著降低，因不良反应中止治疗和死亡事件更少。此外，虽然在ASPEN（针对华氏巨球蛋白血症[WM]泽布替尼对比伊布替尼的头对头III期临床研究）泽布替尼相比伊布替尼并未展现显著优势^[5]，但在ALPINE（针对复发难治CLL泽布替尼对比伊布替尼的头对头III期非劣性临床试验）中期结果显示，泽布替尼在复发难治（R/R）CLL患者中也相比伊布替尼展现出安全性优势^[6]。

纵观全球：新一代BTK抑制剂在多国获批，应用愈加广泛

马军教授：目前新一代BTK抑制剂已经在多国获批，以阿卡替尼为例，作为全球第二款获批的BTK抑制剂和第一款获批的新一代BTK抑制剂，目前已在66个国家获批，第一季度销售额同比增长150%，全球销售额4.90亿美元，贡献了阿斯利康今年上半年全球肿瘤业务增长绝对值的1/3。此外，泽布替尼也于2019年获美国FDA批准，目前已在3个国家获批上市，2020年全球销售额也达0.417亿美元。

优中选优，新一代BTK抑制剂有望造福更多中国淋巴瘤患者

马军教授：在中国，泽布替尼已于2020年6月获批上市，用于治疗复发难治CLL和套细胞淋巴瘤（MCL）。2021年7月，阿卡替尼也被纳入“北京惠普健康保”海外特药名单，纳入的适应证包括一线或复发/难治CLL和复发/难治MCL，北京淋巴瘤患者不出国门即可海南购药并参与报销。随着在全球的广泛应用以及长期随访数据、真实世界数据的积累，我们将看到新一代BTK抑制剂为越来越多的患者带来福音，为“健康中国2030”助力。

参考文献

1.Rogers A,Woyach J A . BTK inhibitors and anti-CD20 monoclonal antibodies for treatment-nave elderly patients with CLL. Therapeutic Advances in Hematology, 2020, 11:204062072091299.

2.Jeff P Sharman et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE-TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2020; 395: 1278–91.

3.NCCN Guidelines Version 4.2021. Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma.

4.John C. Byrd et al. Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2016; 374:323-332

5.https://www.ashclinicalnews.org/on-location/other-meetings/aspen-comparing-zanubrutinib-ibrutinib-waldenstrom-macroglobulinemia/

责任编辑：Amiee
排版编辑：huajie