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精准医疗的“狙击手”：CLL/WM基因检测

2021年10月15日

撰写：刘海玲、张桂星

来源：肿瘤资讯

随着医学技术尤其是基因检测技术的不断发展，医学诊疗已经从传统的经验医学、循证医学迈入了精准医疗的时代。作为一种新型的医学概念与模式，精准医疗融合了基因组测序、生物信息与大数据等现代技术，根据患者不同的疾病状态“量体裁衣”，从对“症”下药改变为对“人”下药，以实现个性化医疗。慢性淋巴细胞白血病（CLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）是两种B细胞慢性淋巴增殖性疾病，既往治疗效果欠佳。近年来，随着BTK抑制剂伊布替尼的出现，开创了全新的治疗格局，如何更加精准的对这两类疾病进行诊断和治疗显得愈发重要。本期《大咖“亿”起说》特邀江苏省人民医院血液科范磊教授担任访者，同时邀请了中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长李建勇教授以及江苏省人民医院血液科科室副主任徐卫教授作为访谈嘉宾，与我们一起深入探讨精准医疗的“狙击手”——CLL/WM基因检测。

【精准医疗，基因先行】

范磊教授：徐教授，您如何看待精准医疗和基因检测在肿瘤个体化医疗中的价值？

徐卫教授：在临床中，基因检测主要用于辅助诊断、预后分层以及指导治疗。以CLL 为例，TP53基因异常、IGHV基因无突变状态是大家熟知的不良预后因子。其它基因突变，如NOTCH1、SF3B1、EGR2、BIRC3、BRAF等，在免疫化疗时代也有许多研究。对于高危患者，我们优先选择以BTK抑制剂伊布替尼为代表的新药。随着研究的不断深入，伊布替尼联合BCL2抑制剂或联合化疗可能会进一步改善这类患者预后。再说WM，全基因组测序发现有超过90%的患者存在MYD88^L265P基因突变，20%～30%的患者存在CXCR4^WHIM体细胞突变，大大提高了WM患者的诊断水平。尽管在CLL、MZL等疾病中也会存在MYD88突变，但是发生率通常低于10%。大约有50%的MGUS患者携带MYD88突变，他们具有较高的向WM转换的风险。从临床表现看，MYD88突变患者常伴有较高的肿瘤负荷，表现为淋巴结肿大、IgM水平增高等。CXCR4突变患者临床特征类似。MYD88和CXCR4双突变患者临床表现更为侵袭，IgM水平更高。MYD88和CXCR4均无突变的患者IgM水平相对较低。简言之，基因检测，是实现“精准医疗”的一把利器。

【合理选择，科学检测】

范磊教授：李教授，作为临床医生，我们该如何为CLL患者科学开展基因检测？

李建勇教授：首先，合理选择检测时机。无治疗指征时不常规进行基因检测。若是患者家庭经济较差、不关心疾病预后时也可以不做。对于具有治疗指征的初诊/经治患者，我们建议在制定及更换方案前完善相关基因检测，其中TP53和IGHV基因最重要。其次，严格把控标本质量。WM患者往往表现为低血象，如果取外周血作为检测标本很可能出现假阴性。必要时可以纯化 B 细胞提高阳性检出率。CLL患者的外周血即有高比例的肿瘤细胞，相较于骨髓血更适合进行基因检测、FISH以及染色体核型分析等项目。

【基因检测，指导CLL决策】

范磊教授：新药时代下，基因检测如何指导CLL治疗决策？

李建勇教授：对于具有TP53基因异常、IGHV基因无突变、染色体复杂核型异常的CLL患者，首选以伊布替尼为代表的新药为主的chemo-free策略。对于无不良预后因素的CLL患者，除了新药，化学免疫治疗仍然有它的地位。其它没有得到完全公认的预后因子在临床上也具有一定的治疗指导价值。如CLL患者发生NOTCH1突变后，CD20呈现低表达，此时加用CD20单抗利妥昔单抗可能无效，但也有文献报道三代CD20单抗奥妥珠单抗或许能克服NOTCH1突变的不良预后。

【分析现状，调整策略】

范磊教授：徐教授，国内报道WM的MYD88和CXCR4检测阳性率明显低于国外数据，请您对其进行原因分析及对策建议。

徐卫教授：首先是检测标本的类型，WM患者外周血中肿瘤细胞数目较低，病人常常表现为全血细胞减少。选择骨髓标本的检出率要比外周血标本检测率高。其次是检测的方法，如果说肿瘤细胞百分比低于20%，一代测序常常会造成假阴性，二代测序或者ddPCR可能会获得更高的检出率。因此，选择合适的标本和检测方法至关重要。

【基因分型，驱动WM治疗】

范磊教授：伊布替尼的出现开创了WM全新的治疗格局。徐教授，请您为我们讲解一下基因分型是如何驱动WM的治疗的。

徐卫教授：根据WM基因分型分为以下几种情况：

（1）MYD88^L265P/CXCR4^WT患者对伊布替尼非常敏感，有效率达90%以上，PR率也在70%以上；

（2）MYD88^L265P/CXCR4^WHIM患者对伊布替尼的反应率达70%，PR率在60%；

（3）MYD88^WT/CXCR4^WT患者比例不足10%，innovate研究发现伊布替尼联合利妥昔单抗使这部分患者获得了与MYD88^L265P/CXCR4^WHIM/WT患者相似的疗效。

【精准医疗，任重道远】

范磊教授：李教授，您对加速实现全面精准医疗有什么建议和看法？

李建勇教授：精准医疗无论是在临床诊断、预后评估、治疗选择，还是在进一步的药物研发等方面，都发挥着极其重要的作用。但国内目前仍然存在很多问题，如设备仪器试剂依赖进口、检测公司水平层次不齐、缺乏全程规范化管理、基因检测费用较百姓负担重、新型靶向药物医保覆盖范围小等等。未来之路任重而道远，只有把关键核心技术掌握在自己手中，才能真正地使精准医疗运用到临床实践中，造福于我们广大的患者。

结语

精准医疗的出现更新了人们对于医疗保健的观念，越来越多的人开始从中获益，尤其是肿瘤患者。虽然我们国家的精准医疗起步相对较晚，目前仍然处于发展的初步阶段，但是不难预见在社会各界的共同努力下，中国的精准医疗未来必定有着极为广阔的发展空间和前景。借助精准医疗的模式，为患者选择效率最高、副作用最小、获益最大的治疗策略，是我们的终极目标，让我们共同期待。

李建勇

教授、博士生导师、主任医师

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

江苏省人民医院浦口慢淋中心血液科主任

南京医科大学A类特聘教授、博士后合作导师

中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第五届名誉主任委员、淋巴瘤学组组长

CSCO中国淋巴瘤联盟副主席

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

江苏省老年医学会血液学分会主任委员

江苏省医师协会血液科医师分会候任会长

江苏省医学会血液学分会前任主任委员

南京医学会血液学分会主任委员

中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员

徐卫

教授、博士生导师、主任医师

江苏省人民医院血液科副主任

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员，CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国老年医学学会血液学分会常委，中国女医师协会血液专业委员会常委

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委

中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员

中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书

江苏省医学会血液学会副主任委员，江苏省医师协会血液病医师分会副会长

江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员

江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员，江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员

江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委，南京市血液学会副主任委员

范磊

教授、医学博士、主任医师

江苏省人民医院血液科科室副主任

中国抗癌协会第一届青年常务理事

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届青委副主委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

江苏省医学会血液分会青委副主委

美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后

研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗

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责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-hade