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徐卫教授：中国上市的三款BTK抑制剂，该怎么选择？｜第十八届全国实验血液学学术会议

2021年10月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年9月24-26日，中国病理生理学会第十八届全国实验血液学学术会议在美丽的山城重庆召开。本次大会由中国病理生理学会实验血液学专业委员会主办，北京大学人民医院血液病研究所、上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所、陆军军医大学新桥医院血液病医学中心承办。会议期间，【肿瘤资讯】特邀采访了南京医科大学第一附属医院徐卫教授，浅谈淋巴瘤领域最新治疗进展及同类新药之间的选择，详情如下。

徐卫

主任医师、教授、博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国老年医学学会血液学分会常委
中国女医师协会血液专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
江苏省医学会血液学会副主任委员
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员
江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
南京市血液学会副主任委员
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病∙淋巴瘤》等杂志编委

“万紫千红才是春”——新药引领B细胞淋巴瘤治疗进入新格局

徐卫教授：近年来B细胞淋巴瘤领域新药进展迅速，其中最具代表性的药物当属用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的BTK抑制剂。全球首个BTK抑制剂伊布替尼于2013年在美国获批上市，至今已积累了长达8年的使用数据和临床经验。此外，伊布替尼在套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM）中也斩获突破性疗法，同时显示出了良好的安全性和耐受性，使得惰性B细胞淋巴瘤患者的生存得到了明显改善。BCL2抑制剂是另一款具有代表性的药物，其在急性髓系白血病和CLL/SLL等B细胞淋巴瘤等多个领域均显示了良好的疗效。此外，目前热门的免疫检查点抑制剂PD-1单抗在霍奇金淋巴瘤（HL）和部分弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中也显示了突出的疗效。

与此同时，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗同样是一大研究热点，B细胞淋巴瘤领域主要聚焦在CD19、CD20靶点。目前为止，我国共有两款CD19 CAR-T产品获批上市，分别是复星凯特的Yescarta和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液。双特异性抗体也是免疫治疗领域的研究热点之一，如CD3和CD20的双特异性抗体，mosunetuzumab和glofitamab正在全球开展临床试验。此外，单抗领域也取得了一些进展，CD79b单抗在美国已经获批上市，目前正在我国开展用于一线和复发/难治性DLBCL的临床研究，有望在不久的将来造福中国患者。loncastuximab tesirine是首个获批上市的CD19靶向ADC药物；tafasitamab是CD19单抗，其用于DLBCL和滤泡性淋巴瘤（FL）的临床试验正在开展。因此，随着新药的不断研发和获批上市，更多B细胞淋巴瘤患者将从中获益。

“狭路相逢勇者胜”——国产创新药扭转中国患者药物不可及困境

徐卫教授：目前国内已有三款BTK抑制剂上市，包括伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼。其中伊布替尼上市最早，于2013年在美国上市，2017年在我国上市；泽布替尼2019年在美国上市，2020年在我国上市；奥布替尼2020年在我国上市。伊布替尼目前已积累了长达8年的临床使用经验，是目前积累数据最多、临床应用患者最多、循证医学证据最充分、获批适应症最多的BTK抑制剂。今年6月EHA会议上报道的伊布替尼一线治疗CLL长达7年的临床试验随访数据，显示一线伊布替尼单药6.5年的无进展生存（PFS）率仍达60%以上，因疾病进展导致的停药比例较低（仅占12%左右），是目前一线单药疗效非常好的药物。但是，伊布替尼作为一代BTK抑制剂，其靶点选择性不强，存在脱靶效应，患者停药原因并不是因为疾病进展，而在于药物毒副作用。因此，需要新的高选择性BTK抑制剂来降低脱靶效应，提高安全性。泽布替尼通过结构改造，降低了BTK抑制剂的脱靶效应，尤其房颤发生率明显降低。奥布替尼同样在安全性方面显示了一定的优势。

对于三款BTK抑制剂的疗效方面，今年EHA会议上报道了ALPINE研究的中期分析结果。ALPINE研究是泽布替尼与伊布替尼治疗复发/难治性CLL的头对头研究，预计样本量为652例，计划在415例患者至少随机后12个月时进行中期分析。中期分析显示泽布替尼组的总缓解率（ORR）明显优于伊布替尼组，P值有统计学意义；1年PFS分析同样显示泽布替尼组明显优于伊布替尼组。亚组分析显示对于预后很差的17p-亚组，泽布替尼组的ORR较伊布替尼组提高了近30%。但目前的结果仅为中期分析，并不是所有652例患者的最终分析。最终分析有可能改变中期分析的结果，但可能性不大。安全性方面，泽布替尼组房颤发生率为2.5%，伊布替尼组为10%。因此，泽布替尼的疗效和安全性目前来说可能优于伊布替尼。

今年EHA会议上还报道了另外一项头对头研究，即阿卡替尼对比伊布替尼。阿卡替尼也是一款高选择性BTK抑制剂，目前我国尚未获批上市，正在开展临床试验。阿卡替尼头对头研究是非劣效设计，结果显示阿卡替尼疗效并不差于伊布替尼。阿卡替尼组房颤的发生率低于伊布替尼组。

奥布替尼是我国自主研发的另一款BTK抑制剂，上市时间较短，目前数据主要来自于中国的注册研究中，尚未开展全球大样本研究和头对头研究。中国的注册研究数据显示奥布替尼在几款BTK抑制剂中完全缓解（CR）率最高，达20%以上。

机会与选择：如何选择现有的几款BTK抑制剂药物？

徐卫教授：首先是医保层面，目前几款BTK抑制剂在医保适应证方面存在差异，伊布替尼在一线CLL、复发/难治性CLL、复发/难治性MCL以及WM领域均已纳入医保，患者服药的经济负担显著降低。因此，从经济学角度而言，伊布替尼可能是首选。泽布替尼目前医保获批适应证仅为复发/难治性CLL和复发/难治性MCL，奥布替尼上市相对较晚，目前尚未纳入医保。因此，临床实际工作中我们可能会首先选择医保范围内的药物。当然，对于一些经济条件好的患者，经济承受力较强，再根据患者的特点选择合适的BTK抑制剂。

其次，对于复发/难治性CLL和复发/难治性MCL，泽布替尼和伊布替尼都纳入了医保。尽管疗效最终分析结果尚未公布，但泽布替尼在安全性方面显示出了一定的优势。因此，对于有心脏基础疾病的老年患者，房颤风险较高，考虑到泽布替尼房颤和高血压发生率相对较低，推荐优先选择泽布替尼治疗。

责任编辑：Amiee
排版编辑：熊凡