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【淋巴瘤微课46】单采前给予伊布替尼治疗可能提高复发难治DLBCL CART细胞生产制备能力的的Ⅰb期临床研究

2021年09月09日

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单采前给予伊布替尼治疗可能提高复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤CART生产制备能力的Ⅰb期临床研究

高力教授:各位同道大家好,我是陆军军医大学新桥医院血液病医学中心的高力,今天和大家分享一篇在今年ASH上发布的摘要,题目是单采前给予伊布替尼治疗可能提高复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤CART生产制备能力的Ⅰb期临床研究。

Tisagenlecleucel是一种自体抗CD19(CAR)-T细胞疗法在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的成年患者中证实具有持久的反应和可控的安全性,既往研究发现给予BTK抑制剂伊布替尼治疗可能会改善(CAR)-T的生产制备能力体内细胞动力学和抗肿瘤疗效。

此外,由于BTK信号传导对巨噬细胞的直接促炎性极化作用以及对T细胞的间接作用推测伊布替尼可能减轻CAR-T细胞治疗的相关毒性。本摘要报告了一项Ib期、多中心、开放标签临床研究的初步结果,评估Tisagenlecleucel联合伊布替尼治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤成年患者的安全性和耐受性。该研究纳入既往接受过2线以上的系统治疗的复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的患者,包括接受过自体造血干细胞移植后进展或者不适合移植的患者。该研究设计包括2个非随机组,第1组患者在白细胞分离前开始接受伊布替尼560 mg/d治疗4周,第2组中在白细胞分离后开始接受伊布替尼治疗,两组患者在淋巴细胞清除化疗期间CAR-T细胞输注过程中及输注后持续接受伊布替尼治疗直至24个月,淋巴细胞清零的化疗方案包括FC方案或者苯达莫司汀的单药方案,患者接受CAR-T细胞输注目标剂量是0.6-6.0×108。主要研究终点是不良事件发生率和严重性以及伊布替尼的剂量中断或者减量的发生情况,次要研究终点包括最佳总体反应和CART细胞的动力学。

研究结果

我们来看一下该研究的结果,截至2020年6月9日,总共有10名患者接受了治疗并至少观察到第28天并进行评估,其中第1组有4名患者,第2组6名,第1组的中位年龄是59岁,中位既往治疗数是3.5线,第2组的中位年龄是64岁,中位既往治疗线数是2线,10名患者中3名是ABC亚型。

安全性

在安全性方面10名患者中有6名发生1级的CRS,其中第2组的患者,其中还有1名出现了1级的神经毒性,而且第2组中有1 名患者发生了3级的中性粒细胞减少持续时间> 28天,该研究目前没有观察到大出血的事件。在第1组中有1名患者观察到和伊布替尼相关的心动过缓和房颤都是2级的反应,第2组中1 名患者观察到与CAR-T相关的1级室上性心动过速,所有患者都不需要接受妥珠单抗的治疗,没有患者进入ICU治疗。

治疗反应

在治疗反应方面第1组有2名患者获得了CR,2名患者获得了部分缓解,没有患者复发,在第2组的患者当中有2名患者获得CR,1名达到PR,第3名患者疾病进展。

CART细胞的情况如何呢,除了第2组中1名患者的转基因水平在所有时间点均低于最低检测水平并且在第28天就进展以外,其余患者CAR-T细胞在体内的扩增和既往JULIET研究报道关键数据都是一致的。在第1组患者当中T细胞采集后的中位存活率为96.80%,第2组为90.95%,采集的T细胞中幼稚和干细胞样中枢记忆表型CD8+ T细胞的比例第1组为24.05%,远远高于第2组的8.12%。每组中CART细胞最佳或最终扩增的中位数量,第1组为3.9×108个CAR + T细胞,中位存活率为92.25%,第2组为1.7×108个CAR + T细胞,中位存活率为85.8%,两组CART细胞在体外靶向作用于CD19+细胞分泌的IFNγ是相似的,而标准化的中位IL-2反应在第1组中为23.1 fg / CAR +细胞明显高于第2组的1.1 fg / CAR +细胞。

结合以上这些结果,该摘要提出支持在弥漫大B细胞淋巴瘤的患者当中接受Tisagenlecleucel治疗整个过程中同时加入伊布替尼治疗,如果在白细胞单采前即开始给予伊布替尼治疗可能会提高CAR-T细胞的生产效力,但以上的结论需要更多的临床研究来进一步验证。

这期的淋巴瘤微课就到这里,感谢大家的关注!

责任编辑:肿瘤资讯-小编
排版编辑:肿瘤资讯-哈德

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