抗EGFR单抗及抗VEGF单抗是晚期肠癌治疗中非常重要的两种靶向药物，这两种药物的治疗顺序及全程布局对于晚期肠癌患者生存有着举足轻重的作用，一线抗EGFR单抗及抗VEGF单抗进展后的治疗选择也受到广泛关注。关于一线西妥昔单抗治疗进展后二线继续西妥昔单抗的跨线治疗，还是换用贝伐珠单抗这个问题至今尚无研究报道。河南省肿瘤医院刘莺教授团队的此项“KRAS、NRAS和BRAF V600E野生型mCRC一线进展后继续西妥昔单抗治疗 VS 贝伐珠单抗联合化疗的随机II期研究”首次回答了这个科学问题。本期爱肠学院有幸邀请到刘莺教授为大家做此篇文献的分享解读。
美国John Hopkins医学院博士后
河南省肿瘤医院消化内三病区主任
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会副主委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
河南省抗癌协会食管癌专业委员会青委副主委
河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常委
研究介绍
背景：
西妥昔单抗联合化疗作为RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗的临床获益高于单独化疗。对2项随机对照试验和3个前瞻性队列的2576例mCRC患者进行综述和meta分析表明，一线化疗联合西妥昔单抗相较于联合贝伐珠单抗可获得更优的总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）[2]。然而对于一线西妥昔单抗疗联合化疗进展的患者，科学选择二线治疗并获益仍值得临床研究。靶向药物的持续治疗策略包括维持治疗和重新引入化疗方案的序贯治疗[3-5]，目前多项临床研究关于贝伐珠单抗一线进展后跨线治疗策略显示出很好的延长mCRC患者PFS和OS的临床获益[6-8]。那么，西妥昔单抗跨线治疗能否也成为一种新的治疗策略需要更多的临床证据。
研究基于西妥昔单抗对EGFR信号传导的持续抑制可持续消除RAS野生型肿瘤的敏感克隆的理论基础[9]。除RAS突变外，mCRC对抗EGFR抗体的其他耐药机制还包括异常的VEGF信号传导[10]，例如较高的肿瘤VEGF表达与接受抗EGFR抗体治疗mCRC患者较差的总生存期相关 [11]。考虑到VEGF在整个肿瘤进展过程中持续表达，促进肿瘤血管生成[12]，因此出现了一个有趣的问题：对于以西妥昔单抗为基础的一线联合治疗失败的患者，二线治疗的最佳选择是西妥昔单抗继续治疗？还是换用贝伐珠单抗？
设计：
为评估KRAS、NRAS和BRAF V600E野生型mCRC患者一线接受西妥昔单抗联合化疗方案进展后，二线交叉化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗的疗效差异，我们于2016年10月1日至2020年7月1日在三个中心进行了这项前瞻性、开放、随机的II期研究。纳入标准包括在西妥昔单抗方案一线治疗期间或之后记录到疾病进展；一线治疗进展后再次组织活检证实为KRAS、NRAS和BRAF V600E野生型mCRC。患者随机分配至A组（西妥昔单抗+化疗）或B组（贝伐珠单抗+化疗），二线化疗交叉。主要终点是PFS。次要终点包括ORR、OS和安全性（图1）。所有入组患者的肿瘤活检组织中有22例患者有配对的正常粘膜样本，通过RT-PCR检测组织VEGFA、ERBB2和MET mRNA。
图1. 研究设计
结果：
在中国河南省的3家中心入组了104例可评价的患者（mITT人群），两组患者基线特征和化疗的使用分布相似（表1）。
表1. 基线特征
mITT人群的中位随访时间为38个月。A组的中位PFS为7.7个月(95%CI：6.5-8.9)，B组为6.3个月(95%CI：4.5-8.1)(P = 0.931)（图2）。A组的中位OS为18.2个月(95%CI：14.5-21.9)，B组为16.4个月(95%CI：14.2-18.6)(P = 0.339)（图2）。A组和B组的ORR分别为28.3%和19.6%(P = 0.31)
图2. PFS和OS
亚组分析显示：在一线治疗期间达到早期肿瘤退缩（ETS）的患者接受西妥昔单抗跨线治疗有OS获益（图3）；
图3. 一线ETS对AB两组二线PFS和OS的影响
一线治疗期间PFS > 9个月的亚组接受西妥昔单抗跨线治疗有OS获益的趋势（图4）；
图4.一线PFS＞9个月的患者接受AB两组治疗的PFS和OS
原发肿瘤部位位于左半结肠的患者二线PFS及OS无差异（图5）。
图5. 原发肿瘤部位位于左半结肠的患者接受AB两组治疗的二线PFS及OS
多变量分析显示，ECOG PS 0(P=0.001)、原发肿瘤切除(P=0.000)、一线PFS > 9个月(P=0.008)和进一步抗癌治疗(P=0.001)可显著改善mCRC患者的总生存期（表2）。
表2. 影响患者总生存期的多变量分析
安全性：
入组患者接受的中位治疗周期数为16（A组3-37个周期，B组4-38个周期）。A组中48/53例(90.6%)患者和B组中45/51例(88.2%)患者报告了至少1例不良反应（AE）事件。A组中17/53例(32.1%)患者和B组中15/51例(29.4%)患者发生了3-4级AE（表3）。两组最常见的3-4级AE为白细胞减少(17.0% vs 19.6%)、腹泻(9.4% vs 13.7%)和手足综合征(7.5% vs 5.9%)。A组中15.1%的患者发生了3级皮疹，而B组中9.8%的患者发生了3级高血压。两组均未报告毒性死亡。西妥昔单抗组4例(7.5%)患者和贝伐珠单抗组3例(5.9%)患者因AE而停止化疗。8例(15.1%)患者因AE停用西妥昔单抗，4例(7.8%)患者因AE停用贝伐珠单抗。
表3. 不良反应
VEGFA、ERBB2和MET mRNA表达：
所有入组患者的肿瘤活检组织中有22例在基线时有配对的正常粘膜样本。这22例患者肿瘤组织中VEGFA、ERBB2和MET mRNA表达在基线时A组B组间无任何显著差异。然而，与患者的正常组织相比，肿瘤VEGFA和MET mRNA分别增加了2.5±2.67倍和3.02±2.16倍，而ERBB2 mRNA的表达略微降低（0.93±0.69倍），我们进一步比较了每组中治疗缓解和无缓解患者的表达情况，在B组患者中，VEGFA在PD肿瘤中的表达高于PR肿瘤(P=0.058)。在A组患者中，ERBB2在PD肿瘤中的表达高于PR肿瘤 (P=0.043)。PR和PD肿瘤各组间MET表达差异无统计学意义。（图6）
图6. AB两组不同治疗反应的患者肿瘤组织VEGFA、ERBB2和MET mRNA表达
结论：
结果显示，两组之间的PFS、OS和ORR无显著差异，但在所有终点中均显示有利于西妥昔单抗跨线联合交叉化疗的趋势。MET在西妥昔单抗治疗进展的肿瘤中高表达可能提示存在MET依赖性肿瘤细胞群，对于这部分患者后续使用MET抑制剂联合西妥昔单抗或许能带来新的治疗机会。
研究解读
✔ 靶向药物的不断涌现，为临床医生提供了强有力的治疗武器。然而如何合理布局现有的药物让患者的生存获益最大化，给我们提出了“全程管理”的时代需求。一线抗EGFR单抗及抗VEGF单抗进展后的治疗选择也受到广泛关注。在mCRC一线治疗进展后西妥昔单抗跨线（CAPRI-GOIM研究[13]）或抗VEGF跨线（ML18147和RAISE研究）[7, 14]的临床研究表明靶向治疗跨线获益大于单纯化疗。PRODIGE18研究[6]则表明，在mCRC患者首次使用贝伐珠单抗治疗进展后，贝伐珠单抗联合化疗跨线治疗相较于转换为西妥昔单抗联合化疗具有更好的疗效。FIRE-3/AIO KRK0306研究[15]则表明一线使用西妥昔单抗二线使用贝伐单抗是一种有效的选择。但是，关于一线西妥昔单抗治疗进展后二线是继续西妥昔单抗的跨线治疗，还是换用贝伐珠单抗这个问题至今尚无研究报道，本研究首次回答了这个科学问题。
✔ 本研究首次通过组织活检的金标准，指导了西妥昔单抗跨线治疗，RAS/BRAF wt患者取得整体更倾向于西妥昔单抗更优的结果。PFS/OS/ORR虽未达到统计学差异，但数值上更优。提示EGFR下游KRAS/NRAS/BRAF基因的突变分类将确定EGFR依赖性肿瘤，即使在抗EGFR治疗进展后仍对抗EGFR治疗敏感。一线治疗进展可能是化疗耐药引起，而不一定由西妥昔单抗耐药导致。
✔ 二线总人群中，右半患者占25%，但在总人群亚组分析显示无论原发肿瘤部位二线OS相当，左右半在二线的预后价值不如一线，CSCO指南也未对二、三线患者进行左右半区分，因此二线、三线无论左右半均可在合适患者中使用抗EGFR单抗。
✔ 总人群中：PS 0分、接受原发灶切除、一线PFS＞9个月、一线ETS、接受后续抗肿瘤治疗的患者OS更好。其中一线PFS＞9个月、一线ETS患者预后更好，说明一线治疗会对后续治疗以及整体OS产生积极的影响。从全程管理的角度来讲，一线治疗尤为重要，是全程管理中最重要的一程。
✔ 此研究圈定出西妥昔单抗跨线治疗优势人群：RAS/BARF野生型、一线PFS＞9个月、一线ETS的患者。提示一线对于西妥昔单抗敏感的患者更可能从跨线治疗获益。此与既往回顾性研究结果一致：复旦大学附属中山医院的许剑民教授进行的一项回顾性研究表明对于KRAS野生型和全RAS野生型的mCRC患者，西妥昔单抗跨线治疗较单纯化疗无论在PFS还是OS上都能获益，且一线治疗达到ETS的患者在西妥昔单抗跨线治疗中的获益更明显[16]。另外一项意大利关于西妥昔单抗跨线治疗的前瞻性CAPRI-GOIM研究[17]也与本研究结果基本一致，西妥昔单抗联合化疗跨线治疗组ORR达到22%，而单纯化疗组仅13%，虽然该研究在PFS和OS上均未得出阳性结果，但在进一步亚组分析中发现，KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA四联野生的患者可从西妥昔单抗跨线治疗中获益。进一步丰富了西妥昔单抗跨线治疗临床获益的证据。值得注意的是CAPRI-GOIM研究中一线接受西妥昔单抗治疗进展的mCRC患者中RAS基因突变率约35%，而本研究中中国人群的RAS突变率约为20%左右。
✔ 同时此研究显示，VEGFA、MET mRNA在一线进展后表达增加，其中MET mRNA表达与二线抗EGFR/抗VEGF疗效无关，表明可能存在MET依赖性肿瘤细胞群，抗EGFR联合MET抑制剂治疗或是这类患者未来研究的方向。在RAS/BRAF 野生型左半 mCRC患者中因MET扩增而对抗 EGFR 抗体产生耐药的患者，接受Tepotinib（MET抑制剂）联合西妥昔单抗治疗的疗效及安全性探索的 II 期单臂PERSPECTIVE研究正在进行中(NCT04515394）[18]。
✔ 二线使用贝伐珠单抗治疗进展的患者VEGFA mRNA呈高表达提示抗VEGF也同样存在耐药。
总之，在本项随机化II期研究中，西妥昔单抗一线治疗进展后的KRAS/NRAS/BRAF野生型mCRC患者二线接受西妥昔单抗跨线与换用贝伐珠单抗联合化疗相比，PFS、OS和ORR无显著差异。然而，所有研究终点都显示有利于西妥昔单抗跨线治疗的趋势，尤其是在一线取得ETS，一线PFS＞9个月，再次活检为RAS/BRAF wt的mCRC患者可作为首选西妥昔单抗跨线治疗的优势人群。
往期回顾：
【爱肠学院 热点解读】认识NeoRAS现象，把握初始RAS突变CRC治疗的“机会之窗”
[1] Li DY, Wang F, Xu SN, et al. Continuing Cetuximab vs Bevacizumab plus chemotherapy after first progression in wild-type KRAS, NRAS and BRAF V600E metastatic colorectal cancer: a randomized phase II Trial.Journal of Cancer.2021; 12(17): 5268-5274
[2] Zheng B, Wang X, Wei M, et al. First-line cetuximab versus bevacizumab for RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2019; 19: 280.
[3] Wang L, Liu Y, Yin X, et al. Effect of Reduced-Dose Capecitabine Plus Cetuximab as Maintenance Therapy for RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Netw Open.2020; 3: e2011036.
[4] Suenaga M, Mizunuma N, Matsusaka S, et al.Phase II study of reintroduction of oxaliplatin for advanced colorectal cancer in patients previously treated with oxaliplatin and irinotecan: RE-OPEN study. Drug Des Devel Ther. 2015; 9: 3099-108.
[5] Chibaudel B, Tournigand C, Bonnetain F, et al. Therapeutic strategy in unresectable metastatic colorectal cancer: an updated review. Ther Adv Med Oncol. 2015; 7: 153-69.
[6] Bennouna J, Hiret S, Bertaut A, Bouche O, Deplanque G, Borel C, et al. Continuation of Bevacizumab vs Cetuximab Plus Chemotherapy After First Progression in KRAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The UNICANCER PRODIGE18 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019; 5:83-90.
[7] Bennouna J, Sastre J, Arnold D, Osterlund P, Greil R, Van Cutsem E, et al.Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14: 29-37.
[8] Kubicka S, Greil R, Andre T, et al. Bevacizumab plus chemotherapy continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with bevacizumab plus chemotherapy: ML18147 study KRAS subgroup findings.Ann Oncol. 2013; 24: 2342-9.
[9] Siravegna G, Mussolin B, Buscarino M, et al. Clonal evolution and resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal cancer patients. Nat Med. 2015; 21: 795-801.
[10] Zhao B, Wang L, Qiu H, et al. Mechanisms of resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer. Oncotarget. 2017; 8:3980-4000.
[11] Takahashi N, Iwasa S, Taniguchi H, et al. Prognostic role of ERBB2, MET and VEGFA expression in metastatic colorectal cancer patients treated with anti-EGFR antibodies. Br J Cancer. 2016; 114:1003-11.
[12] Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer. 2003; 3: 401-10.
[13] Ciardiello F, Normanno N, Martinelli E, et al.Cetuximab continuation after first progression in metastatic colorectal cancer(CAPRI-GOIM): a randomized phase II trial of FOLFOX plus cetuximab versus FOLFOX. Ann Oncol. 2016; 27: 1055-61.
[14] Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, Obermannova R, Bodoky G, Garcia-Carbonero R, et al. Ramucirumab versus placebo in combination with secondlineFOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressedduring or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3study. Lancet Oncol. 2015; 16: 499-508.
[15] Modest DP, Stintzing S, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A,Vehling-Kaiser U, et al. Impact of Subsequent Therapies on Outcome of the FIRE-3/AIO KRK0306 Trial: First-Line Therapy With FOLFIRI Plus Cetuximab or Bevacizumab in Patients With KRAS Wild-Type Tumors in Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2015; 33: 3718-26.
[16] Ciardiello F, Normanno N, Martinelli E,et al. Cetuximab continuation after first progression in metastatic colorectal cancer (CAPRI-GOIM): a randomized phase II trial of FOLFOX plus cetuximab versus FOLFOX. Annals of Oncology 27: 1055–1061, 2016
[17] Feng QY, Wei Y, Ren L,et al.Efficacy of continued cetuximab for unresectable metastatic colorectal cancer after disease progression during first-line cetuximab-based chemotherapy: a retrospective cohort study Oncotarget 2016,7(10),11380-11396
[18] https://clinicaltrials.gov.NCT04515394
排版编辑：Hannah
苏公网安备32059002004080号
