Brentuximab vedotin demonstrates objective responses in a phase 2 study of relapsed/refractory DLBCL with variable CD30 expression
抗CD30的抗体偶联药物（ADC）BV治疗间变大细胞淋巴瘤（ALCL）和霍奇金淋巴瘤（HL）等具有CD30高表达的淋巴瘤中都显示出较高反应率。复发难治（R/R）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等非霍奇金淋巴瘤（NHL）缺乏有效治疗选择，继续新型治疗，而多种NHL亚型同样具有CD30不同程度的表达。一项2期研究探索了BV在复发难治（R/R）CD30+NHL中的疗效，为BV在此类患者中的应用提供了证据。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学冯茹教授对进行深入分析。
本文要点：
1. DLBCL治疗现状和CD30表达情况
2. BV治疗R/R B细胞淋巴瘤的2期研究
3. 研究解析
中华医学会血液病学分会白血病淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤专委会及慢淋工作组委员
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国实验血液学专业委员会委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
广东省免疫学会副理事长
广东省免疫学会血液免疫学专业委员会荣誉主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
广东省医学会血液病学分会常委
广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
中国女医师协会血液肿瘤学专业委员会常委
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国南方肿瘤临床研究协会淋巴瘤专业委员会常委
1. DLBCL治疗现状和CD30表达情况
DLBCL是NHL最常见的形式。利妥昔单抗联合环磷酰胺，多柔比星，长春新碱和强的松（R-CHOP）方案的长期无病生存率达到33%~96%，预后取决于不同风险因素。但是约30%的DLBCL患者最终死于该疾病。约25%的DLBCL患者一线治疗复发难治，通过解救化疗和自体干细胞移植（SCT）可以达到治愈。解救治疗失败后或不适合移植的患者没有标准治疗方案，这种情况下治疗的反应率很低，亟需新型治疗方式。同时，纵隔变异型DLBCL，其他侵袭性NHL，例如灰区淋巴瘤[特征介于DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤（HL）之间不能分类的B细胞淋巴瘤]和移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD）等部分DLBCL患者缺乏有效的解救治疗方案。
CD30表达于多种恶性肿瘤，DLBCL患者中表达率为14%~25%，依赖于定义阳性所使用的界值。Hu等报道超过20%细胞表达CD30的DLBCL具有独特的基因表达特征，并且CD30表达DLBCL接受一线R-CHOP治疗具有更好的预后。然而其他研究没有确认这一结果，CD30对于复发的预后意义还不清楚。
2. BV治疗R/R B细胞淋巴瘤的Ⅱ期研究
BV是一种靶向CD30的ADC。结合肿瘤细胞表面的CD30后，ADC内吞，通过蛋白裂解导致毒素MMAE释放而诱导细胞周期停滞和凋亡。这项Ⅱ期研究评估了BV单药治疗不同CD30表达的R/R B细胞淋巴瘤的疗效和安全性。2013年研究还修改了方案，增加一组接受BV和利妥昔单抗联合治疗的DLBCL患者，评估联合方案的安全性。
这是一项Ⅱ期、开放标签、多中心研究，评估了BV在R/R NHL中的疗效和安全性。患者接受BV 1.8 mg/kg Q3W治疗，达到疾病稳定（SD）以上患者继续接受治疗，直至疾病进展，毒性不可耐受或试验结束。主要终点是研究者评估的客观反应率（ORR）。次要终点包括安全性，CD30表达和反应的相关性，反应持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。使用免疫组化（IHC）评估CD30表达，检测血液可溶性CD30（sCD30）情况。
68例B细胞淋巴瘤患者接受治疗，包括包括49例DLBCL患者和19例其他B细胞淋巴瘤患者。大多患者为Ⅲ或Ⅳ期疾病，12例DLBCL患者（24%）由惰性NHL转化而来。半数以上患者接受过3线或以上系统治疗，几乎所有患者都接受过利妥昔单抗治疗。大多数患者具有难治性疾病，一线治疗未达到完全缓解（CR）或完成治疗后不足3月CR复发，或接受过一线治疗后，最近一次治疗没有客观反应。19%的患者接受过SCT。
48例可评估DLBCL患者中，ORR 44%，8例（17%）患者CR，13例（27%）患者部分缓解（PR）。难治患者的ORR 44%（15% CR），复发患者的ORR 38%（CR 25%）。12例转化DLBCL患者的ORR 50%。
中位随访4.6个月，DLBCL患者的中位PFS 4个月。所有反应患者的中位DoR 5.6个月，CR患者的中位DoR 16.6个月。中位PR持续时间3.9个月。2例达到客观反应的患者终止治疗接受移植，1例治疗2周期后自体SCT，1例治疗7周期后异体SCT。
19例其他B细胞淋巴瘤患者中，5例（26%）达到CR或PR：3/6例灰区淋巴瘤（1例CR，2例PR），1/6例PMBL（1例CR），1/3例PTLD（1例CR）。
分析未发现反应和CD30表达之间的相关性，CR和CD30表达之间也没有相关性。sCD30和反应及CR之间也没有相关性。但是所有反应患者基线sCD30都升高。
患者接受中位4周期治疗，中性粒细胞减少和周围感觉神经病是主要导致剂量调整的不良事件（AE）。40%患者延迟给药，13%减量。疾病进展（PD）是最主要的终止治疗原因（71%）。6例DLBCL（12%）患者因为AE停药，包括周围感觉神经病（n=3），周围运动神经病，低氧血症和丙氨酸氨基转移酶升高（都是n=1）。5/6例患者停药时为CR，1例为SD。3/15例（20%）基线具有周围感觉神经病的患者治疗时事件恶化或减量。2/6例（33%）联合组患者基线的周围感觉神经病恶化，不需要减量。
研究总的安全性和单药BV治疗系统性ALCL的2期研究类似。发热和肺炎是最常见严重AE（SAE），发生率分别是10%和9%。所有5例死亡为疾病相关。
研究入组15例DLBCL患者接受BV联合利妥昔单抗治疗，安全性和单药组类似。中性粒细胞减少发生率似乎更低，可能是由于患者状况更好或治疗暴露持续时间更短。SAE和已知一致。中位随访2.8个月，13例疗效评估人群的ORR 46%，包括2例CR，4例PR。
3. 研究解析
细胞表面CD30抗原是BV的良好靶点，复发性系统ALCL患者的ORR 86%（CR 59%），复发性HL的ORR 75%（CR 34%）。这些疾病都具有高CD30表达。CD30在其他T细胞和B细胞恶性肿瘤上也常有表达，使得BV成为这些疾病的潜在治疗选择。在这项2期研究中，大多数具有CD30表达的B细胞HNL患者接受BV治疗显示出肿瘤缩小，此外，44%的DLBCL患者无论接受单药还是联合方案都具有客观反应。
BV单药治疗DLBCL的ORR是44%，包括17%的CR。CR中位持续时间16.6个月。中位随访4.6个月，DLBCL患者的中位PFS是4个月。大多数DLBCL患者为难治性疾病，而难治和复发患者的ORR类似。疾病或人口学特征和治疗反应无关。
客观反应可见于各种CD30表达患者，CD30表达程度及水平和和反应无关。但是所有反应的DLBCL患者都在基线时具有升高的sCD30,。细胞表面CD30表达或sCD30和反应缺乏相关性有一些可能的解释，例如肿瘤内的CD30表达具有异质性，不能被IHC的随机样本代表；需要CD30最小界值反应，这在高CD30表达的复发性HL和ALCL研究中不明显。这可能解释部分低水平CD30表达的患者具有反应。另外还有可能是通过旁观者效应，肿瘤微环境摄取和释放MMAE至肿瘤细胞。为进一步明确BV在低水平CD30表达患者中的活性，研究方案在2013年7月修改，评估了无CD30表达DLBCL患者使用BV单药的疗效，结果将在未来公布。
BV在其他B细胞淋巴瘤中也具有活性。6例灰区淋巴瘤患者中3例达到客观反应，1例PTLD患者达到CR。然而BV在PMBL中的相对低的反应率（6例患者中1例CR，ORR 17%），而PMBL通常具有高CD30表达。但是，由于这些B细胞HNL亚型样本量小，不能得出确切的活性结论。
BV单药在CD30+DLBCL中的结果和其他药物研究在R/R DLBCL中的数据可比。来那度胺单药或联合利妥昔单抗ORR 33%~40%，中位DoR 8~10个月。不同细胞来源的ORR不同，活性B细胞亚型（ABC）中为53%，生发中心型B细胞（GCB）亚型中为9%。同样在ABC亚型中，伊布替尼单药的ORR为40%，PFS 5.5个月，但是GCB亚型中ORR仅有5%。苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗DLBCL的ORR 45.8%。当前研究的一个局限在于没有根据细胞来源分析反应，尽管CD30表达和DLBCL的GCB或ABC亚型没有明确相关性；另一个局限在于研究缺乏对照组，缺乏中心评估反应和Bcl-2、c-Myc等其他预后生物标志物反应分析，不能除外复发CD30+DLBCL患者比CD30-DLBCL患者具有更好的预后。
研究还证实在多线治疗后的进展期疾病中，BV单药和联合利妥昔单抗耐受性良好，AE和BV已知毒性一致。
总之，BV在R/R DLBCL患者中具有显著活性，CR持续。抗肿瘤活性和CD30表达水平无关。BV活性值得进一步研究，其他联合治疗研究及一线治疗研究正在计划中。
Jacobsen ED, Sharman JP, Oki Y, et al. Brentuximab vedotin demonstrates objective responses in a phase 2 study of relapsed/refractory DLBCL with variable CD30 expression. Blood. 2015;125(9):1394-402.
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