编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
发生率与流行病学
DLBCL是最常见的淋巴瘤，多起源于淋巴结，但≤40%的DLBCL起源于结外，结外DLBCL的分子病理机制、临床表现及疾病发展史不同于结内DLBCL。结外DLBCL主要发生于胃肠道，其治疗与结内DLBCL相似，本指南主要涉及纵膈、中枢神经系统（CNS）、睾丸、乳腺和骨的DLBCL。
诊断与分子/病理生物学
1．原发纵膈大B细胞淋巴瘤
原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）约占所有DLBCLs的10%，30-40岁女性多发。起源于胸腺髓质B细胞，胞体大，表达全B标志，但表面Ig阴性，CD23常为阳性，CD30弱阳性，CD15阴性，BCL6、CD10 和 IRF4可有表达。一些肿瘤的形态学、表型及分子特征与结节硬化型霍奇金淋巴瘤（HL）相似，WHO的B细胞淋巴瘤分类中归为不可分类、特征介于DLBCL和经典HL之间。
PMBCL的分子改变主要包括NFkB活化、JAK-STAT 途径活化、微环境与免疫系统间的相互作用。
2. 原发睾丸淋巴瘤
原发睾丸的淋巴瘤（PTLs）主要为DLBCLs，少部分为浆母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或T细胞淋巴瘤等，易向结外部位扩散。多数病例细胞起源（COO）为活化B细胞（ABC）；70%PTLs有MYD88突变，19% MYD88突变同时CD79a突变；2%–10%有B2M失活突变和 PDL、CIITA以及FOXP1重排，说明肿瘤微环境在肿瘤发生中发挥作用。
3. 原发中枢神经系统淋巴瘤
原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSLs）多数为DLBCLs，神经系统外扩散少见。COO不确定，既有生发中心（GC）标志，又有ABC标志。具有NFkB 和 BCR/MYD88 途径活化和HLA6p21.32位点缺失，微环境在发病机制中很重要；30%–75%有MYD88 突变，45%有CD79A/B突变。
4. 原发乳腺DLBCL
原发乳腺DLBCL是乳腺淋巴瘤（PBL）中最常见的一种，主要为ABC型，可有3号和18号染色三体以及18号染色体上的IGH/MALT1易位。
5. 原发骨DLBCL
原发骨淋巴瘤（PBoL）很少见，仅局限于骨，通常只有影像学可见，与原发于骨髓的淋巴瘤不同，后者肿瘤细胞局限于骨髓腔内，没有骨皮质损害表现，但在PET时代这种区别似乎不再有明显意义。PBoL多见于中老年男性，大部分为DLBCLs，非GC型略多。部分病例有BCL2、BCL6和 MYC重排，COO的预后作用不确定。
分期与风险评估
基线评估与结内DLBCL相同，包括体检、PS评分、B症状、血常规、生化和乳酸脱氢酶（LDH）、HIV、HBV及HCV（表1）。
表1诊断流程
根据新的分期共识，PET/CT推荐用于DLBCL分期、评估治疗反应（表2），其它用于不同结外位置的分期检查见表1；分期与结内DLBCL一致（Ann Arbor分期）；结外DLBCL的IPI和aaIPI可评估预后，至少可用于鉴别局部期还是进展期； IELSG为PCNSL和PBoL设计了风险评分（表3和表4）。
表2 PET 5分表
表3 IELSG的PCNSL预后评分
表4 IELSG的骨DLBCL分期
治疗
1.原发纵膈大B细胞淋巴瘤
PMBCLs 通常为前纵膈大包块，因局部压迫产生呼吸困难、咳嗽、吞咽困难和上腔静脉阻塞综合征，胸水和心包积液也常发生，结外部位如肾脏、肾上腺、肝脏和卵巢可受累；IPI是预后的标准评分；必需采用PET/CT评估疾病侵犯程度及残留情况。
（1）治疗
利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松（R-CHOP）或VACOP-B（依托泊甙、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松和博来霉素）/MACOP（甲氨喋呤【MTX】、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松和博来霉素）（R-V/MACOP-B）或剂量-密度CHOP（R-CHOP14）或更强化疗方案如DA-EPOCH-R（调整剂量的依托泊甙、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素和利妥昔单抗）作为PMBCLs的标准治疗。
巩固性纵膈RT推荐用于标准剂量免疫化学治疗（R-CHOP/R-V/MACOP-B）有反应的患者，30–36Gy。前期治疗获完全缓解（CR）者不推荐高剂量化疗联合自体干细胞移植（HDCT/ASCT）；年轻、＜部分缓解且PET/CT仍有高摄取者，如果残留病变经活检证实，推荐HDCT/ASCT。
（2）治疗后评估
PMBCL时PET/CT检查的阴性预后价值优异，阳性则需要进一步检查，假阳性摄取增加可能与利妥昔单抗使用和胸腺反弹有关。PET/CT评估应在治疗结束后5-6周进行，减少假阳性发生；治疗后摄取增加应动态评估，可逐渐消失。
（3）难治复发PMBCL治疗
PMBCL成功治疗后复发可能性低于其它DLBCLs，治疗反应＞18个月的患者认为已治愈。难治复发PMBCL挽救性治疗方案与结内DLBCLs相似，包括再诱导，治疗敏感者采用HDCT/ASCT巩固治疗。如果初始治疗中未使用RT，复发时可使用，主要适合移植后纵膈或肺内仍有残留病变者。
2.原发睾丸淋巴瘤
多数PTLs为局限期，单侧睾丸受累，10%可为双侧受累，易侵袭结外部位，如肺、胸膜、皮肤、软组织和韦氏环。CNS复发常见，分期时除标准检查，还应行对侧睾丸超声、脑MRI、腰穿细胞学和流式分析脑脊液（CSF）。睾丸切除是PTL治疗关键，具有诊断和治疗双重意义。
（1）治疗
6-8个疗程的R-CHOP（3周）是标准治疗，未行睾丸切除者应行RT治疗，对侧睾丸RT能明显减少复发，强烈推荐对侧睾丸和阴囊预防性RT，剂量25–30Gy。治疗增加性机能减退风险，应动态监测睾酮和并替代治疗。IIE时RT常规应包括腹盆腔淋巴结，但如果R-CHOP治疗后PET阴性，则可以省略。推荐预防性CNS治疗减少复发风险，可选用鞘内或全身MTX治疗。进展期PTLs的治疗与进展期结内DLBCLs一致，需加入预防性睾丸RT和CNS预防。
（2）治疗后评估
与结内DLBCLs一致，PET/CT推荐作为PTL治疗后标准评估。
（3）难治复发PTL治疗
尚缺乏明确的标准治疗推荐， HDCT/ASCT可作为化疗敏感患者首选，但多数PTL患者为老年，PS差，多器官功能不全，建议参与新药临床研究。
3.原发CNS淋巴瘤
PCNSLs指侵犯脑实质、脑膜、脊髓和眼的疾病，无全身侵犯，表现为局部神经异常或神经精神症状，高颅压和惊厥较少；10%–20%眼内侵犯，表现为视力模糊、飞蚊症、视觉敏感度下降以及眼睛红痛；1/3表现为多发神经病。
推荐立体定向活检获取组织病理学诊断，不推荐切除，增加并发症及缺少获益证据；激素治疗对组织病理学诊断有干扰，避免活检前使用；增强脑MRI是标准基线检查和反应评估检查，应行CSF细胞学及流式检查；裂隙灯检查有无眼受累；胸腹盆腔CT或是PET/CT除外全身疾病；老年男性还应行睾丸超声检查；骨髓检查在研究中仍是必备检查。
IELSG提出PCNSL预后系统：年龄＞60岁，PS ＞1， LDH增高，CSF蛋白增高，肿瘤位于脑深部区域。分为预后良好0-1；中等预后2-3，不良预后4-5（表3）。另一种风险评分只需纳入年龄和PS，预后良好（＜50岁），中等预后（年龄＞50岁且KPS≥70），不良预后（年龄＞50岁且KPS＜70）。
（1）一线治疗
曾经全脑放疗（WBRT）是PCNSL的标准治疗，CR率虽高，但几乎所有患者都会复发；大剂量MTX（≥3 g/m²）是PCNSL的最有效单药，但CR率＜30%，与大剂量阿糖胞苷联用明显改善反应率（RR）和无复发生存；CHOP样方案治疗PCNSL不满意，大剂量MTX与其它药物联合作用无明显改善；如果使用了正确的全身化疗，不常规推荐鞘内化疗，但如果脑膜受累明显则考虑鞘内化疗。
大剂量MTX化疗后的巩固治疗包括RT，剂量40-45Gy，更高剂量增加神经毒性，尤其是老年患者，出现神经毒性时WBRT剂量降至30–36Gy或化疗达CR时降至23.4Gy；HDCT/ASCT也用作巩固治疗，能避免神经毒性，改善结果；还可以采用高强度传统化疗，如含大剂量MTX方案诱导治疗后给予足叶乙甙和阿糖胞苷。
（2）老年患者（＞70岁或有并发症）
含大剂量MTX方案的治疗能改善生存，老年PCNSL患者如果能耐受，应考虑该方案。老年患者如果能耐受其它治疗，不常规推荐WBRT，因其神经毒性发生率很高，只有当患者状态较差或复发疾病时才考虑使用。
总之含大剂量MTX的方案与大剂量阿糖胞苷联合作为诱导治疗；老年PCNSL应考虑含大剂量MTX方案；含大剂量MTX方案后的WBRT巩固治疗用于年轻患者，＞60岁患者避免使用；巩固性RT不用于已获CR的老年患者，未CR患者优选较低剂量WBRT（36或23.4Gy）；CR的年轻患者是否能够省略RT仍不清楚，HDCT/ASCT可作为替代WBRT的巩固治疗选择。
（3）治疗后评估
脑MRI是治疗反应评估的标准检查，CSF受累者还应重复CSF及脊髓检查。随访时脑MRI检查有助于排除疾病进展，以往有CSF或眼部受累者，应行CSF检查和眼科评估。因为全身进展较少，全身评估只用于出现全身进展的症状和体征时。
（4）难治复发PCNSL的治疗
HDCT/ASCT及多种药物治疗复发难治PCNSL时都未显示出明确疗效，可考虑重新含大剂量MTX的方案，但缺乏效性数据。初始治疗不适合化疗者如果采用RT，建议WBRT剂量40–50Gy，挽救性治疗时36Gy可获益。
总之挽救性治疗的选择依赖患者临床状态、以往治疗的毒性以及缓解持续时间。现无标准方案推荐，合适患者可考虑HDCT/ASCT，不能耐受或复发后不适合化疗的患者，WBRT仍是重要的姑息手段。
4．原发乳腺淋巴瘤
PBL多发于老年女性，男性少见，但结局相似。典型表现是无痛性乳腺肿物，右侧略多，全身症状者＜5%且多为弥漫性疾病患者。PBL的影像学特征不显著，必需进行诊断性活检。
PBL的分期检查包括对侧乳腺检查，通常使用PET/CT；脑MRI和CSF分析，即便没有CNS症状。70%的患者为IE，30%有区域淋巴结受累-IIE，4%-13%患者双侧乳腺受累。标准IPI有预后作用，分期调整的IPI预后作用更好，局限期疾病的其它不良预后因素包括肿瘤＞4–5厘米，双侧乳腺受累。
PBL倾向于结外复发，12%–44%患者复发时可有双侧乳腺受累，其它结外复发位置包括骨髓、肺、胸膜、皮肤、胃肠道，CNS复发较结内DLBCLs更常见。
（1）治疗
单独手术切除对于局部控制并不充分，含蒽环类的化疗对生存有明显影响，加入利妥昔单抗更有利于治疗，因此常规一线治疗应为R-CHOP，全乳RT通常推荐用于化疗后，可延长OS，未累及淋巴结不需RT。
（2）治疗推荐
PBL治疗推荐如下：一线治疗为6个周期R-CHOP，然后巩固性全乳RT，30–36Gy。CNS预防推荐用于高危患者，如双侧乳腺受累，无特殊CNS预防治疗推荐。双侧乳腺受累患者为高危，需要更强方案治疗，正在研究中。
（3）治疗后评估
PET/CT推荐作为标准手段（表2），Lugano 2014标准适用于PBL。
（4）难治复发PBL的治疗
复发患者的结局很差，可采用免疫化学治疗再诱导，创造HDCT/ASCT机会。
5．原发骨淋巴瘤
PBoL可为单个骨损害，因局部侵犯形成软组织肿物，可伴区域淋巴结肿大，或是多部位骨损害，但只侵犯骨。中位诊断年龄45-60岁，表现为骨痛、肿块或病理性骨折，15%患者出现脊柱压缩性骨折，10%有高钙血症，通常发生于快速进展的疾病，股骨、盆骨和脊柱最常受累。诊断时多为早期疾病，PET/CT增加无症状骨损害检出率，MRI较CT能更好明确疾病局部侵犯及骨皮质改变。
图6为IELSG提出的PBoL分期系统，原发骨DLBCLs的预后主要依赖疾病侵犯程度，IE的5年OS＞80%，而弥漫者则＜40% ，IPI预后作用有限。
（1）治疗
原发骨DLBCL应给予含蒽环类的化疗联合利妥昔单抗，巩固性RT的作用不详。R-CHOP ±RT是原发骨DLBCL的标准治疗，RT剂量30–40Gy，具体剂量与化疗是否达CR有关。
局限性原发骨DLBCL的CNS复发风险低，不推荐CNS预防，但肿瘤部位邻近CNS（颅骨或脊柱）时则需评估CSF和脑MRI，并行预防治疗，弥漫性疾病或具高危因素的患者易复发，因此是否行CNS预防应根据风险因素评估。
起病时有病理性骨折的PBoL结局较差，手术以获得更好的生活质量为目的，并不改善生存，所以初始手术必需在不影响化疗时才应考虑。病理性骨折患者的初始治疗与标准治疗一致，骨折处可予以巩固性RT，化疗前RT并不能改善疾病控制程度，但能改善疼痛、加速愈合。
（2）治疗反应和治疗后评估
治疗后评估比较困难，因为骨损害在CT上持续可见，PET检查是必需的，但高摄取可能持续存在，然后缓慢消失。新治疗手段如HDCT/ASCT或免疫化学治疗是活检证实的持续性疾病或是临床/影像学证实进展疾病的唯一推荐。PBoL患者应考虑骨健康预防措施，包括评估和治疗骨质疏松和维生素D缺乏。
结外DLBCL的一线治疗策略推荐
随访
与结内DLBCL一致。
个体化治疗
结外DLBCL的治疗仍有许多问题丞待解决，靶向不同分子途径的新药正在不断研发中，尚无药物用于临床实践。
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责任编辑：Lilith
参考文献：
https://annonc.oxfordjournals.org/content/early/2016/07/04/annonc.mdw175.full.pdf+html
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