德曲妥珠单抗对HER2 超低表达（ultralow）患者的无进展生存期也有临床意义的改善。
DESTINY-Breast06 III期试验高水平阳性结果表明，在接受一线或二线内分泌治疗后，优赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠单抗）在 HR 阳性、HER2 低表达（IHC 1+ 或 2+/ISH-）转移性乳腺癌患者的主要试验人群中，与标准化疗相比，无进展生存期 (PFS) 有统计学和临床意义的显著改善。
在整个试验人群（HER2 低表达和 HER2 超低表达[定义为0＜IHC<1+] 转移性乳腺癌患者）中也观察到了统计学上显著且具有临床意义的 PFS 改善。预先指定的亚组分析显示，HER2 低表达和 HER2 超低表达患者之间的临床意义改善一致。
在分析时，总生存期 (OS) 数据尚未成熟；然而，德曲妥珠单抗相比标准化疗在 HER2 低表达转移性乳腺癌患者和整个试验人群中已经显示出 OS 改善的早期趋势。试验将按计划继续进行，以进一步评估 OS 和其他次要终点。
阿斯利康全球执行副总裁、肿瘤研发负责人 Susan Galbraith 表示：“DESTINY-Breast06 表明，德曲妥珠单抗可能成为接受一线或二线内分泌治疗后 HER2低表达和 HER2 超低表达转移性乳腺癌患者的全新治疗标准。这些数据强调了德曲妥珠单抗治疗各种 HR 阳性乳腺癌的潜力，进一步重新定义了转移性乳腺癌的治疗。”
第一三共肿瘤业务全球负责人、总裁兼首席执行官Ken Takeshita表示：“DESTINY-Breast06 的关键性结果凸显了继续挑战当前治疗模式和既定传统乳腺癌分类的重要性，以改进 HR 阳性、HER2表达转移性乳腺癌患者的治疗方式。基于在 DESTINY-Breast04 研究中看到的改变临床实践的数据，这些结果加强了德曲妥珠单抗在该治疗领域更广泛患者群体以及更早使用的可能性。”
德曲妥珠单抗的安全性与既往乳腺癌临床试验一致，未发现新的安全性信号。
该数据将在即将召开的医学会议上公布并与全球监管机构共享。
关于DESTINY-Breast06 研究
DESTINY-Breast06 是一项全球性、随机、开放标签的 III 期试验，旨在评估德曲妥珠单抗 (5.4 mg/kg) 与研究者选择的化疗（卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）对 HR 阳性、HER2 低表达（IHC 1+ 或 2+/ISH-）或 HER2 超低表达（定义为0＜IHC<1+）晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。试验中的患者未曾接受过晚期或转移性疾病的化疗，并且在开始使用内分泌疗法联合 CDK4/6 抑制剂进行一线治疗后 6 个月内病情进展，或在转移性环境阶段中接受过至少两线内分泌疗法。
主要终点是 HR 阳性、HER2 低表达患者群体的 PFS，由盲法独立中央审查 (BICR) 测量。关键次要终点包括 HER2 低表达患者的 OS 和整个试验人群（HER2 低表达和 HER2 超低表达）按 BICR 计算的 PFS 以及整个试验人群（HER2 低表达和 HER2 超低表达）的 OS。其他次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间、首次后续治疗或死亡时间、第二次后续治疗或死亡时间以及安全性。HER2 超低表达亚组的分析不足以证明统计学意义。
DESTINY-Breast06 在亚洲、欧洲、北美和南美的多个地点招募了866名患者（HER2低表达组 713 名，HER2 超低表达组 153 名）。有关该试验的更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。
关于乳腺癌和HER2低表达水平
乳腺癌是第二大常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一1。在全球范围内，2020年有超过200万的乳腺癌患者，超过66.5万例死亡17。虽然早期乳腺癌患者的生存率很高，但预计只有约 30% 的确诊或进展为转移性疾病的患者在确诊后能够存活五年2。
HR 阳性、HER2 阴性是最常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的 70%2。HER2是一种酪氨酸激酶受体生长促进蛋白，在多种类型的肿瘤表面表达，包括乳腺癌3。HER2高表达水平高（IHC 3+ 或 2+/ISH+）的患者被归类为 HER2 阳性，可用 HER2 靶向疗法治疗，约占所有乳腺癌的 15-20%4。从历史上看，未被归类为 HER2 阳性的肿瘤被归类为 HER2 阴性；然而，这些肿瘤中的许多仍然带有一定程度的 HER2 表达5。据估计，大约 60-65% 的 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌为 HER2 低表达，另外 25% 可能是 HER2超低表达6,7。
在根据 DESTINY-Breast04 研究批准德曲妥珠单抗用于化疗后的HER2 低表达转移性乳腺癌之前，尚无专门针对 HER2 低表达患者的靶向疗法获批8。目前尚无专门针对 HER2 超低表达患者的靶向疗法获批。
关于德曲妥珠单抗
德曲妥珠单抗是一款采用独特设计靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)。由一种HER2单克隆抗体组成，通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。
基于DESTINY-Breast03 试验结果，德曲妥珠单抗 (5.4mg/kg) 已在60多个国家获批，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性 (IHC 3+ 或IHC 2+/ISH+) 乳腺癌的成人患者，这些患者既往在转移阶段接受过一种（或一种以上）抗HER2的治疗方案，或在新辅助或辅助疗法期间及完成之后六个月内出现疾病复发。
基于DESTINY-Breast04 试验结果，德曲妥珠单抗 (5.4mg/kg) 已在超过60个国家获批，用于治疗患有不可切除或转移性 HER2 低表达(IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-) 乳腺癌的成人患者，这些患者既往在转移阶段接受过一种系统治疗，或在辅助化疗期间或完成后六个月内出现疾病复发。
基于 DESTINY-Lung02 试验结果，德曲妥珠单抗 (5.4mg/kg) 已在全球不止35个国家获批，用于治疗不可切除或转移性非小细胞肺癌成人患者，这些患者的肿瘤通过当地或地区批准的检测检测到具有激活性 HER2 (ERBB2) 突变，并且已接受过系统性治疗。美国是否继续批准该适应症可能取决于确认性试验中临床益处的验证和描述。
基于DESTINY-Gastric01 试验和/或 DESTINY-Gastric02 试验的结果，德曲妥珠单抗(6.4mg/kg) 已在超过40个国家获批，用于治疗局部晚期或转移性HER2 阳性 (IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+) 胃腺癌或胃食管交界处 (GEJ）腺癌成人患者，这些患者已接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案。
基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01 和 DESTINY-CRC02 试验的结果，德曲妥珠单抗 (5.4 mg/kg) 已在美国获批用于治疗既往接受过系统治疗且没有其他有效治疗方案的不可切除或转移性 HER2 阳性 (IHC 3+) 实体瘤的成人患者。
关于德曲妥珠单抗临床研发计划
评估德曲妥珠单抗单药在多种HER2靶向癌症中的疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的试验也在进行中。
声明
本文涉及研究中的药品用法尚未在中国获批适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品/适应症的使用。
1. Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4. doi: 10.3322/caac.21834.
2. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Accessed April 2024
3. Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;852748.
4. Ahn S, et al. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J Pathol Transl Med. 2020;54(1):34-44.
5. Sajjadi E, et al. Improving HER2 testing reproducibility in HER2-low breast cancer. Cancer Drug Resist. 2022;5(4):882-888.
6. Denkert C, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1151-1161.
7. Chen Z, et al. Is HER2 ultra‑low breast cancer different from HER2 null or HER2 low breast cancer? A study of 1363 patients. Breast Cancer Res Treat. 2023 Nov;202(2):313-323.
8. Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387:9-20..
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