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【淋巴瘤微课09】弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的分子分型复旦大学附属肿瘤医院

2021年08月13日

【淋巴瘤微课】系列课程作为“淋巴瘤亿站”的子栏目，致力于用最精简的课程内容，高效传递肿瘤诊疗新知识，从而提高诊疗的规范性。

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的分子分型进展

李小秋教授：各位同道好，我是复旦大学附属肿瘤医院的李小秋医生，这期淋巴瘤微课和大家分享弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的分子分型进展。这篇文章于2020年发表在《中华病理学杂志》。

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组生物学高度异质的肿瘤，如何基于生物学、特别是遗传学特点对这类肿瘤合理区分亚型，在揭示生物危险度的同时，还能指导临床精准治疗，是当今淋巴瘤诊治的热点话题之一。以下就近年来 DLBCL 分子分型进展作一简介。

20 年前，Staudt 团队率先报道了非特指型 DLBCL 根据其基因表达谱特点可以分为GCB和ABC亚型以及少数不能分类的第三型[2,3]，总体而言，GCB 亚型的治疗反应和预后要显著优于 ABC 亚型。

相比 GEP，免疫组化方法可及性较高，一定程度上也能揭示肿瘤细胞起源，但免疫组化“两分法”的结果判读因不能识别第三型而影响结果的精确性。

某些低密度基因表达分析平台例如：利用 NanoString 设备对 20 个基因加以检测的 Lymph2Cx 方法的检测结果能够在较高水平对应于 GEP 结果。

最近，某些基于 qPCR 方法对有限数量基因表达加以检测的尝试显示了和 GEP 结果较高的一致性，且实验操作相对简易，有望成为 DLBCL 分子分型诊断的新兴工具。

随着实践的深入，人们发现 DLBCL 的 GCB 和 ABC 亚型内部也存在异质性，仅凭COO 分型，不足以解释形形色色的治疗反应差别。科学家们随后认识到 DLBCL 的生物学异质性，不仅受到其 GEP 表型影响，更可能直接取决于与发病机制直接相关的各种遗传学异常。

2018 年，Staudt 团队和 Shipp 团队分别利用全外显子、全转录子测序、DNA 拷贝数分析以及靶向扩增子测序等技术，发现 DLBCL 根据其基因突变、易位以及拷贝数异常等特点，可以分为不同的遗传学亚型。

Staudt 团队提出 DLBCL 包括 MCD 型（以 MYD88L265P 和 CD79B 共突变为特征）、BN2 型（BCL6 融合及 NOTCH2 突变）、N1 型（NOTCH1 突变）以及 EZB 型（以 EZH2 突变和 BCL2 易位为特征）这四个基因亚型。基因亚型是独立于国际预后指数之外的预后因素，BN2 和 EZB 型预后较好，而 MCD 和 N1 型预后较差。

Shipp 团队提出 DLBCL 可以分为五个分子亚型，包括 Cluster 1-5，其中，C1、C3 和 C5 分别对应于 Staudt 团队提出的 BN2、EZB 和 MCD 型，而 C2 则以 TP53 突变/缺失为特征，多数预后不佳，C4 则是相较 C3 发病机制和预后有所不同的另一组以 GCB 表型为主的肿瘤，其预后显著优于C3。

最近，Staudt 团队对其四型分类作了更新，新增了 A53（对应于 C2）和 ST2（以 SGK1 和 TET2 突变为特征、GCB 表型为主的肿瘤）两个亚型。为体现双打击淋巴瘤基因表达印记特征，根据 MYC 基因有无异常将 EZB 进一步分为 EZB-MYC+和 EZB-MYC-两个亚型。基于这七个亚型，作者还提出了 DLBCL 基因亚型的概率分类工具（LymphGen 算法），发现 63.1%的肿瘤可以明确其基因亚型。

分子分型的临床、病理意义及应用展望

基因表达和基因异常从两个不同维度描述DLBCL 的发病相关机制，结合二者能够较好地解释肿瘤的生物学异质性及治疗反应的差别。

同样是 GCB（例如：EZB 和 ST2）或 ABC（例如：MCD 和 BN2）型肿瘤，由于基因亚型的不同，预后显著不同，反之亦然，在表达谱构成较为复杂的 BN2 和 A53 亚型中，COO 亚型的不同也同样有着显著的预后相关性。

基因分型的意义更体现在能指导精准治疗，例如，牵涉到 BCR 依赖的 NF-κB 信号通路的遗传学病变（包括 MCD、BN2、A53 等）就可以尝试伊布替尼等 BTK 抑制剂治疗，牵涉到 PI3K 通路的亚型（包括 MCD、BN2、ST2、 EZB 等）可以尝试 PI3K 抑制剂干预，EZB 型可以试用 EZB 抑制剂，而 BCL2 抑制剂则可以试用于 MCD、BN2、EZB 等亚型的治疗。

基因分型还和传统的淋巴瘤病理分类密切相关，例如原发性中枢神经系统（CNS）DLBCL、原发于乳腺、睾丸、肾上腺等部位的 DLBCL 以及腿型原发性皮肤 DLBCL 和血管内大 B 细胞淋巴瘤在基因表型上多呈 MCD 亚型，此类发生于免疫特许部位的肿瘤有着相似的免疫逃逸机制，这些以结外部位累犯为主的 MCD 型病变常倾向在其他免疫特许部位（例如：CNS）播散/复发，分子亚型的鉴定有利于及早制定诸如 CNS 预防的干预策略。

毋庸讳言，DLBCL 的分子分型、特别是近年来刚提出的基因分型作为新生事物，还有待于更多的实践加以验证。无论是 Staudt 团队提出的七分法还是 Shipp 团队提出的五分法，都不能涵盖所有的 DLBCL 病例，我们需要积累更多自己的数据对前人的发现加以验证和补充。

这期淋巴瘤微课就到这里，谢谢大家！

参考文献

中华病理学杂志, 2020,49(10): 993-995

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-哈德

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