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袁芃教授：首个TROP-2 ADC新药戈沙妥珠单抗开创乳腺癌诊疗新局面，为晚期三阴乳腺癌患者带来与众不同的选择

2021年08月12日

来源：肿瘤资讯

为加强乳腺癌防治工作，提高治疗的精准性。2021年8月6日~8日，第四届肿瘤精准诊疗高峰论坛曁第七届乳腺癌个体化治疗大会盛大召开，会议共邀请到多位来自国内外乳腺肿瘤领域的专家，汇聚一堂、集思广益。共同就乳腺癌的诊疗方法、新药的研发等话题进行了深入的探讨。其中来自中国医学科学院肿瘤医院的袁芃教授在“乳腺癌新药研发专场”中，详细介绍了晚期乳腺癌ADC类药物的临床应用新进展。现将相关内容整理如下：

肿瘤精准诊疗高峰论坛图.png

Trop-2的发现与靶向治疗

什么是Trop-2？为何会与肿瘤相关呢？Trop-2称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2，它属于跨膜蛋白，只在膜表面表达，可以将RS7抗体内吞。Trop-2的过度表达会通过JAK/STAT、Bax、Bcl-2、ERK、Akt等通路促进肿瘤细胞的增殖和迁移，同时也会使PARP1的表达增加，导致DNA复制增加和DNA损伤累积。比较特殊的是Trop-2有着差异化表达的特征，在正常组织中Trop-2的表达很低甚至可以忽略不计。由此可看出Trop-2可介导多种信号通路，在肿瘤细胞的增殖、分化和转移中扮演着十分重要的角色，它是实体瘤的广泛靶点，且该靶点的差异化表达，让ADC药物在杀伤肿瘤细胞时不会作用于正常细胞，是药物非常理想的着力靶点之一。

在发现Trop-2的特征以后，临床开展了IMMU-132-01 I/II期篮子试验（NCT01631552）。这是一个多中心、单臂、开放标记的I/II期试验，旨在评估Trop-2 ADC药物戈沙妥珠单抗治疗晚期上皮癌的有效性及安全性。试验在多个癌种队列中均显示出疗效，证实了Trop-2是实体瘤的广泛靶点。深入分析结果发现，戈沙妥珠单抗在治疗乳腺癌，尤其是三阴乳腺癌（TNBC）有显著疗效，近乎名列榜首。

图1.IMMU-132-01 I/II期篮子试验中戈沙妥珠单抗对不同癌种的疗效

首个以Trop-2为靶点的 ADC药物——戈沙妥珠单抗

在篮子试验中，专家们关注到了针对Trop-2的作用机制研发的戈沙妥珠单抗的优势，归纳总结出以下四点：

特异性人源化抗体：特异性靶向Trop-2、ADCC效应强且高度稳定
高活性细胞毒药物：拓扑异构酶I抑制剂活性是伊立替康的1000倍，能够避免交耐药
可裂解连接子：戈沙妥珠单抗在血液循环中稳定，可诱导旁观者效应，杀死临近抗原表达阴性或低表达细胞。
高药物抗体比：DAR7.6能提供足够杀死肿瘤药物剂量，均一性和稳定性较好

篮子试验已经证明了戈沙妥珠单抗的疗效，尤其是该药在乳腺癌治疗上的突出表现引起专家们的关注，大家普遍认为戈沙妥珠单抗在乳腺癌治疗的广泛应用未来可期。由此，临床针对不同的乳腺癌分型展开了一系列研究，意在验证戈沙妥珠单抗安全性及疗效，推进该药在乳腺癌治疗上的广泛应用。

靶向Trop-2 ADC药物治疗mTNBC的临床研究解读：

在先前提到的IMMU-132-01 篮子试验中mTNBC队列在I期研究中共入组69 名患者，中位治疗线数为5线，在使用戈沙妥珠单抗后观察到疗效远远高于预期，中位PFS均达7个月以上。由于显著的疗效，在接下来的II期研究中扩大了mTNBC患者入组的数量，纳入中位治疗线3线（2~10）且既往使用过紫杉类药物的患者，结果显示客观缓解率（ORR）达33%，临床获益率为45.4%，肿瘤退缩明显且安全性较好。

在篮子试验的基础上，专家们设计了ASCENT（NCT02574455）试验，该试验是专门对戈沙妥珠单抗治疗mTNBC患者进行III期研究。该研究为国际多中心、随机对照研究，纳入了年龄≥18岁且既往接受过2线以上标准化疗及紫杉治疗后疾病进展的mTNBC患者，以1：1比例分配至比戈沙妥珠单抗组或化疗组。研究主要终点是PFS，次要终点是总人群的PFS、OS、ORR、DOR、TTR以及安全性。结果显示如下：

PFS：戈沙妥珠单抗组对比化疗组的mPFS为5.6个月（N=235）vs. 1.7个月（N=233），HR=0.41（95%CI：0.32~0.52；P＜0.001），戈沙妥珠单抗可降低疾病进展风险59%。
OS：戈沙妥珠单抗组对比化疗的组OS为12.1个月vs. 6.7个月；HR=0.48（95%CI：0.38~0.59；P＜0.001），戈沙妥珠单抗可降低死亡风险52%。

图2.戈沙妥珠单抗组对比化疗组PFS及OS分析

在二线治疗亚组分析中，结果显示戈沙妥珠单抗组的ORR（10% vs. 1%），CBR（14% vs. 2%），PFS（5.7个月 vs. 1.5个月），OS（10.9个月 vs. 4.9个月）均显著优于化疗组，前线治疗中戈沙妥珠单抗优势更加明显。

图3.二线治疗亚组分析戈沙妥珠单抗组对比化疗组的ORR、CBR、PFS及OS数据

在年龄亚组分析中，结果显示戈沙妥珠单抗组在ORR（22% vs.0%），CBR（27% vs.4%），PFS（7.1个月 vs. 2.4个月），OS（15.3个月 vs. 8.2个月）等方面均优于化疗。这主要是老年患者往往因合并症、多种药物治疗以及身体虚弱、活动受限等原因，更不耐受化疗，因此戈沙妥珠单抗无论在疗效及安全性上均更突出。

图4.年龄亚组分析中，戈沙妥珠单抗组对比化疗组ORR、CBR、PFS及OS数据

在生物标记物亚组分析中，不论BRCA1/2是否突变，戈沙妥珠单抗组的PFS及OS都显著优于化疗组，取得全面获益。
在不同Trop-2表达患者的亚组分析中，不论在ORR、PFS、以及OS上戈沙妥珠单抗组都显著优于化疗组。不同Trop-2表达患者也可全面获益。
安全性分析中，戈沙妥珠单抗的主要不良反应为中性粒细胞减少，因此在用药前期需要密切监测血细胞计数情况。但对比化疗组，戈沙妥珠单抗整体安全性优于化疗。

综合以上数据分析，不论年轻患者或是老年患者，患者既往治疗情况如何，是否使用过PD-1或PD-L1，有无肝转移，也不论患者Trop-2表达的高低，所有亚组因素均不影响戈沙妥珠单抗的优异疗效。在安全性方面，戈沙妥珠单抗组显著优于化疗组，仅存在中性粒细胞减少的问题，但通过密切监测等手段可防可控。研究结果公布后，国外权威指南共识共同推荐Trop-2用于晚期TNBC的治疗。目前戈沙妥珠单抗在中国被纳入审评，即将作为TNBC的特效药上市。

靶向Trop-2 ADC药物治疗HR+/HER2- mBC的临床研究解读：

除了在mTNBC患者中的疗效和安全性探索以外，篮子试验同样分析了戈沙妥珠单抗在HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中应用的疗效以及安全性，研究纳入的所有患者既往均接受过2线以上含内分泌治疗的方案。结果显示，戈沙妥珠单抗治疗的ORR高达31.5%，临床获益率达44.4%，患者肿瘤退缩明显，且安全性与TNBC结果保持一致。

图5.篮子试验中戈沙妥珠单抗在HR+/HER2-患者疗效结果

在篮子试验的基础上，专家们设计了TROPiCS-02（NCT03901339）试验，意在进一步探索针对沙妥珠单抗治疗HR+/HER2- mBC患者的疗效，该III期试验共纳入400名年龄大于18岁，既往接受过内分泌治疗，且使用过紫杉类药物和CDK4/6抑制剂药物的患者，按1:1比例随机分配至戈沙妥珠单抗组或化疗组。主要观察终点为PFS及ORR，次要研究终点为OS、DoR以及安全性，探索性指标为生物标志物和生活质量。目前试验正在进行中，期待戈沙妥珠单抗的研究数据能给HR+/HER2- mBC患者带来更优的治疗选择。

靶向Trop-2 ADC在乳腺癌领域应用的展望：

由于戈沙妥珠单抗在晚期TNBC患者的治疗上取得巨大成功，促使临床开展了多项该药应用在早期或者一线治疗TNBC以及HR+/HER2-患者的临床试验：

NeoSTAR研正在探索究戈沙妥珠单抗单药对比戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗在早期TNBC新辅助治疗中的疗效。
SASCIA研究正在探索戈沙妥珠单抗单药对比化疗在高复发风险的早期TNBC辅助治疗中的疗效。
Morpheus-TNBC研究探索戈沙妥珠单抗在一线治疗中联合免疫治疗的疗效。
Saci-IO TNBC研究探索戈沙妥珠单抗在PD-L1阴性的患者中应用的疗效。

这些试验结果令人翘首以盼，期待后期的试验数据能给出完美的答案，让戈沙妥珠单抗得以在乳腺癌治疗的过程中广泛应用，带给患者更多的生存获益。

总结：

戈沙妥珠单抗的优势众多，该药靶向肿瘤特异性位点Trop-2，不仅稳定性高，且能够避免交叉耐药的情况。相关研究证实戈沙妥珠单抗用于治疗mTNBC的疗效显著，不但显著延长患者的PFS和OS，还在安全性上也表现优异。与此同时，其他多项关于戈沙妥珠单抗应用在乳腺癌的治疗的研究试验也在如火如荼的进展当中，期待这些试验的研究成果能早日公布，为乳腺癌患者带来更多生存获益以及治疗选择。

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Emily