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【中国好声音】李扬秋/兰雨合作团队解析急性B淋巴细胞白血病患者外周血T细胞异质性

2021年08月10日

作者：BioArt

急性B淋巴细胞白血病（Acute B-lymphoblastic leukemia, B-ALL）是一种常见的恶性肿瘤【1】。虽然依据疾病不同的分子遗传学特征制定相应的治疗方案已取得较好的疗效，然而大约有60%的患者会复发，5年的存活率只有30%【2】。近年来，新兴的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞在治疗B-ALL中取得巨大成功，使很多难治复发B-ALL获得缓解【3】。但B- ALL中由于恶性B细胞克隆大量增殖抑制正常B细胞，患者体内缺乏正常的体液免疫，而许多其他免疫细胞分泌抑制性细胞因子或产生ROS，这些因素都促进了T细胞过度活化和功能障碍【4】，影响白血病的最终结局。目前，临床上CAR-T的主要来源是患者的外周血T细胞，造成疗效差异大的原因之一是细胞来源的“品质“不一，因而深入研究白血病状态下外周血T细胞的异质性具有重要的临床指导意义。

2021年8月8日，暨南大学基础医学与公共卫生学院李扬秋和兰雨研究团队与解放军总医院第五医学中心刘兵研究团队合作在Advanced Science杂志上在线发表了题为Single-cell RNA-seq of T cells in B-ALL patients reveals an exhausted subset with remarkable heterogeneity的研究论文，该研究利用单细胞免疫组库测序技术，对B-ALL初发患者的外周血T细胞异质性进行了深入解析。

研究人员首先从健康供者及初发B-ALL患者外周血中通过流式分选出CD3+ T淋巴细胞，进行单细胞转录组联合T细胞受体（T-cell receptor, TCR）测序。根据转录组特征，健康人外周血可鉴定出11个T细胞亚群，而患者外周血T细胞中可以捕获到上述所有亚群。差异基因表达分析发现白血病状态下外周血T细胞普遍处于活化状态，其抗原提呈能力和杀伤活性显著提高，IL2RG和IL7R细胞因子信号通路也显著激活。

值得注意的是，研究者在患者外周血中还鉴定出两个未见于健康人的T细胞亚群，它们特异性高表达耗竭特征分子（LAG3, PDCD1, TIGIT和HAVCR2），相较于其他T细胞亚群的普遍静息特性而言多处于增殖状态（分别有41.7%和31.1%处于G2/S/M期）。有意思的是，这些耗竭特征T淋巴细胞在白血病外周血的比例显著高于骨髓，提示外周循环是T淋巴细胞发挥杀伤活性而进一步发生耗竭的重要场所。进一步，这两群特异性出现在患者中的T细胞可根据细胞周期、naïve状态和GNLY的表达再细分为10个亚类，表明B-ALL状态下耗竭特征T淋巴细胞具备显著的异质性。

T细胞受体在T细胞发育过程中经历V(D)J重排，形成了机体TCR的多样性，因此TCR序列可以用来作为T细胞谱系示踪的标志。通过对于TCR的溯源，研究人员进一步探究了耗竭特征T细胞的起源，发现白血病状态下T细胞亚群之间经历着广泛的状态转变，其中耗竭特征CD8亚群与CD8终末效应T细胞（CD8_TE）和CD8记忆效应T细胞（CD8_EM）有相同的起源，耗竭特征CD4亚群和CD4终末效应T细胞（CD4_TE）有相同的起源。

该研究对B-ALL患者外周血的T细胞进行深入分析，从异质性角度解析了白血病特异性的耗竭特征T细胞亚群及其可能的来源，为临床上白血病CAR-T治疗的细胞来源策略优化提供了重要参考。

暨南大学基础医学院血液学研究所李扬秋研究员、兰雨研究员为本研究的共同通讯作者。王晓芳博士后、博士研究生陈艳娟和李宗城博士为该研究论文的共同第一作者。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/advs.202101447

参考文献

1. Mullighan CG, Goorha S, Radtke I, Miller CB, Coustan-Smith E, Dalton JD, et al. Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia. Nature. 2007;446(7137):758-64.2. Mullighan CG, Miller CB, Radtke I, Phillips LA, Dalton J, Ma J, et al. BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia is characterized by the deletion of Ikaros. Nature. 2008;453(7191):110-+.3. Sadelain M. CD19 CAR T Cells. Cell. 2017;171(7):1471.4. Pastorczak A, Domka K, Fidyt K, Poprzeczko M, Firczuk M. Mechanisms of Immune Evasion in Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancers (Basel). 2021;13(7).

排版编辑：Mathilda