乳腺癌发病率高，但早中期乳腺癌通过合理的综合治疗有望达到临床治愈。约10%-20%的早期乳腺癌过表达人表皮生长因子受体2 (HER2)，而此类患者面临更高的复发风险。近日由早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)发布于权威期刊（The Lancet oncology）的大型荟萃分析结果表明，早期HER2阳性乳腺癌患者在辅助化疗的基础上联合1年的曲妥珠单抗治疗可以降低三分之一的复发和死亡率，且这种风险降低作用不受肿瘤或患者临床特征的影响，再次巩固了曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌患者治疗的核心药物地位。
研究背景
乳腺癌发病率已跃居全球恶性肿瘤首位，早期乳腺癌通过手术治疗有望达到临床治愈，但约10%-20%的侵袭性早期乳腺癌过表达人表皮生长因子受体2 (HER2)，而此类患者面临更高的复发风险。曲妥珠单抗(Trastuzumab)是一种靶向HER2的人源化IgG1单克隆抗体，化疗联合曲妥珠单抗可显著提高HER2阳性转移性乳腺癌的无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS），对于早中期HER2阳性乳腺癌患者的临床获益也早已被证实且经受了十余载临床实践检验。对于HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗一直是标准治疗方案的核心组成药物。
曲妥珠单抗对于HER2阳性乳腺癌患者的重要性不言而喻，然而在个体化治疗时代，每个HER2阳性乳腺癌患者都可能兼具不同的影响药物疗效的因素，譬如HER2扩增水平，肿瘤特征，雌激素受体（ER）及其他预后高危因素是否会影响曲妥珠单抗治疗的疗效尚不清楚。此外，曲妥珠单抗价格不菲，并具备潜在的心脏毒性，除了HER2阳性这一个指标，更需要进一步精准识别曲妥珠单抗的获益人群。近日由早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)发布于权威期刊(The Lancet Oncology)的大型荟萃分析结果表明，早期HER2阳性乳腺癌患者在辅助化疗的基础上联合1年的曲妥珠单抗治疗可以降低三分之一的复发和死亡，且这种风险降低作用不受肿瘤或患者临床特征的影响。
研究方法
研究纳入了2010年1月1日之前开展的相关临床试验，在这些研究中可手术的乳腺癌女性患者都随机分配至化疗（包括辅助化疗和新辅助化疗）联合曲妥珠单抗组或者单纯化疗组。若患者使用了帕妥珠单抗，拉帕替尼劳拉替尼等药物则排除入组，入组信息包括每个患者的治疗方案，年龄，绝经与否，体重指数(BMI)、肿瘤直径、分级、组织学和局部淋巴结转移情况，雌激素（ER）、孕激素受体（PR）、HER2表达情况，细胞增殖指数(Ki-67)，首次发现远处/局部复发以及二重癌的部位和日期。该研究的主要终点为任何乳腺癌复发率（包括远处、局部复发和对侧新发），乳腺癌所致死亡率，无复发死亡率以及全因死亡率。并针对复发部位，曲妥珠单抗和化疗序贯还是同步治疗，HER2扩增水平，年龄，ER/PR表达情况，淋巴结转移情况，肿瘤直径和分级，组织学分类，随访时间等进行亚组分析。
结果
研究共纳入7个相关临床试验，囊括了2000年2月~2005年12月期间参与试验的13864名早期HER2阳性乳腺癌患者。其中共有3685人(26.6%)出现乳复发，2738例（19.7%）死亡，其中有347例(12.7%)死因和乳腺癌无关。中位随访时间为10.7年（9.5-11.9年）。
汇总分析表明，相较于单纯化疗，曲妥珠单抗联合化疗能显著降低疾病复发率(RR 0.66, 95% CI 0.62 - 0.71；P<0.0001)和乳腺癌相关死亡率(0.67, 0.61 -0.73;P<0.0001），且各项研究结果均支持这一结论。联合治疗组能平均降低9%的10年绝对复发风险值( 95% CI 7.4～10.7；P<0.0001)，降低6.5%的乳腺癌相关死亡率（4.9～7.8；P<0.0001)和6.4%的全因死亡率（5.0～8.0；P<0.0001)，但对于无复发死亡率无显著影响（0.4%, 0.3～1.1；P=0.35）。此外联合曲妥珠单抗能减少远处复发(RR 0.63, 95% CI 0.57～0.70）和局部复发( 0.72, 0.59 ～0.89)发生率，但对于对侧乳腺癌发生率(0.93, 0.68～1.26)无显著影响。曲妥珠联合方案在第一年对于复发风险的降低作用表现得最明显（RR 0.53, 99% CI 0.46～0.61)在第2-4年 (0.73, 0.62～0.85)和5-9年间 (0.80, 0.64～1.01)风险降低作用相对减小。曲妥珠单抗对于降低ER阴性或者阳性患者复发风险值作用相似(RR 0.62, 95% CI 0.56～0.69 vs 0.67，0.60～0.74)。
图1.曲妥珠单抗联合治疗与单化疗的复发对比
此外年龄、BMI、曲妥珠单抗治疗时间或组织病理学特征譬如肿瘤大小肿瘤分级或组织学亚型对于曲妥珠单抗的影响并不明显，也没有迹象表明药物疗效会随着细胞增殖指数（Ki-67）增加而变化。虽然不同淋巴结状态组间的复发风险降低比例较为接近，但是5年复发风险绝对值降低最明显的还是淋巴结受累较多的患者(N0:5.7%，95% CI 3.1～8.3；N1～3: 6.8%，4.7～9.0；≥N4:10.7%，7.7～13.6)。曲妥珠单抗给药顺序也未对疗效显示出明显影响，同时给予曲妥珠单抗+化疗同步方案和化疗后序贯曲妥珠单抗在减少复发方面没有显著差异(RR 0.61, 99% CI 0.53～0.70 vs. RR 0.69, 0.61～0.78;异质性P= 0.083)。但考虑到交叉治疗的影响，研究比较了前4年同步与序贯曲妥珠单抗的疗效，结果显示同步治疗的复发率明显低于序贯治疗，这和NCCTG的N9831试验结果相一致。
图2.曲妥珠单抗联合治疗与单化疗的复发和死亡率对比
图3.亚组分析数
图4.疗效和淋巴结状态分析
在没有乳腺癌复发的情况下曲妥珠单抗组的死亡并没有明显增加(RR 0.90, 95% CI 0.72～1.12；P = 0.35),心血管疾病所致死亡事件未见增多(RR 1.23, 95% CI 0.73～2.06;P = 0.44)。此外在第1年，同步方案和序贯组的非乳腺癌死亡风险无显著差异。在入组的7个研究中有一项研究报告了曲妥珠单抗的心脏毒性数据，曲妥珠单抗联合治疗组发生充血性心力衰竭和无症状性左室射血分数下降的机率高于单纯化疗组，但受影响的患者总体比例较低，也几乎没有关于曲妥珠单抗组致命性不良事件的报道。
讨论
乳腺癌作为有机会达到临床治愈的恶性肿瘤，对于早中期患者尽可能减少术后复发对于乳腺癌治疗具有极其重要的意义。这项来自EBCTCG的大型荟萃分析再次证实了曲妥珠单抗对于HER2阳性乳腺癌治疗的确切疗效，对于可手术的HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠联合化疗与单纯化疗相比，10年复发率和死亡率的绝对值下降9%和6%，且对于局部和远处复发均能降低风险。
亚组分析表明，不论淋巴结状态、肿瘤分级、肿瘤直径和组织学亚型，曲妥珠单抗减少疾病复发的比例相似。淋巴结转移阳性患者的风险降低绝对值比淋巴结阴性患者更明显，因为阳性患者的复发风险更高，然而，对于淋巴结转移阴性患者，曲妥珠单抗的疗效也是非常显著的，以上结果表明所有HER2阳性乳腺癌患者，化疗基础上联合增加曲妥珠单抗治疗均能带来明显的生存获益。
该研究没能获得包括心脏毒性在内不良事件的患者个体数据，但来自单个试验报告的结果表明，联合曲妥珠单抗罕有严重毒性事件，即使研究纳入的大多数试验均是在蒽环类化疗基础上联合曲妥珠单抗治疗。此外曲妥珠单抗的疗效也可以通过其他靶向HER2的药物进一步增强，譬如联合拉帕替尼和帕妥珠单抗。根据肿瘤对于曲妥珠单抗初始治疗的反应调整方案也是可以考虑的治疗方法，譬如对于曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗后依然有病灶残留的患者使用曲妥珠单抗ADC类药物可达到更好的治疗效果。
总结
总之，该荟萃分析证实，早期HER2阳性乳腺癌患者在辅助化疗的基础上联合1年的曲妥珠单抗治疗可以降低三分之一的复发和死亡，且这种风险降低作用不受肿瘤或患者临床特征的影响。曲妥珠单抗对于早期HER2阳性乳腺癌患者的治疗意义重大不可或缺。
1.Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative group (EBCTCG),Trastuzumab for early-stage, HER2-positive breast cancer: a meta-analysis of 13 864 women in seven randomised trials.[J].Lancet Oncol 2021,22(8):1139-1150.
2.Sara M Tolaney , Nabihah Tayob , Chau Dang，et al. Adjuvant Trastuzumab Emtansine Versus Paclitaxel in Combination With Trastuzumab for Stage I HER2-Positive Breast Cancer (ATEMPT): A Randomized Clinical Trial.[J].J Clin Oncol,2021,9(21):2375-2385.
排版编辑：肿瘤资讯-QJL
苏公网安备32059002004080号
