ALK阳性晚期NSCLC一线首选劳拉替尼？ Yes or No？
自2007年在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因以来，目前被诊断为Ⅳ期ALK阳性NSCLC的患者，其生存期能够达到9年，但患者同时会面临较高的脑转移风险（第6年时脑转移发生率大于60%）。变体1 (v1) 和变体 3 (v3)是两种最常见的 EML4-ALK 融合变体，且对 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 有不同的反应，并与耐药性较强的溶剂前沿区域(solvent-front) ALK G1202R 突变有关。
在二线治疗领域随机试验 (PROFILE1007) 的基础上，美国食品和药品监督管理局（FDA）完全批准了克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC，彼时ALK TKI并不被考虑作为主要治疗方案。在后克唑替尼时期，五种下一代 ALK TKIs 全部获批，包括恩沙替尼于2020年11月在中国获批。4种ALK TKIs：克唑替尼 (PROFILE1014)、塞瑞替尼(ASCEND-4)、阿来替尼(ALEX)和布加替尼 (ALTA-1L)，基于各自的全球Ⅲ期试验，也获批用于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗。恩沙替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的Ⅲ期eXalt3研究数据已经公布。基于近期发表的 CROWN 试验，作者认为劳拉替尼可以作为 ALK阳性晚期NSCLC 患者的一线治疗首选方案。
首先，若仅考虑下一代 ALK TKI，在全球和区域性的Ⅲ期试验中，盲法独立审查委员会 (BIRC) 对意向治疗 (ITT) 人群的数据分析显示，CROWN 研究中劳拉替尼的无进展生存期（PFS）整体风险比（HR）最低：0.28（95%置信区间[CI]：0.19～0.41）。其他Ⅲ期研究：ASCEND-4 (HR=0.55, 95%CI: 0.42～0.73), ALEX (HR=0.50, 95%CI: 0.36～0.70), ALTA-1L(HR=0.49, 95%CI: 0.35～0.68), eXalt3(HR=0.51, 95%CI: 0.35～0.72), J-ALEX (仅日本，HR=0.37, 95%CI: 0.26～0.52), ALESIA (中国、韩国、泰国，HR=0.37, 95%CI: 0.22～0.61)。同时由研究者评估的数据也表明劳拉替尼的PFS整体HR值最低，为 0.21(95%CI: 0.14～0.31)。其他Ⅲ期研究：ASCEND-4(HR=0.49, 95%CI: 0.37～0.64)、ALEX (HR=0.43,95%CI:0.32～0.58)、ALTA-1L(HR=0.43, 95%CI: 0.31～0.61), ALESIA (HR=0.22, 95%CI: 0.12～0.40)。
CROWN 研究BIRC评估的PFS
作者认为，与HR相比，中位 PFS 可以作为具体的参考标志。作者假设一个随时间推移的恒定比例风险模型，基于 BIRC 评估结果粗略计算克唑替尼的中位 PFS 预计为 9.3 个月，HR为 0.28（95% CI: 0.19～0.41），劳拉替尼中位 PFS 预估为 33.2 个月（95%CI: 22.7～48.9个月）。同样，根据研究者评估结果，克唑替尼的中位 PFS 预计为 9.1 个月，HR 为 0.21（95%CI：0.14～0.31），劳拉替尼中位 PFS 预估为 43.3个月（95%CI: 29.4～65.0个月）。如果实现这两个预测数字，将是任何ALK TKI在一线治疗中实现的最长中位PFS，并优于序贯使用下一代ALK TKI所获得的PFS。
更重要的是，CROWN试验森林图中的所有亚组分析结果均显示劳拉替尼优于克唑替尼，结果具有统计学意义。在基线未出现脑转移的患者亚组中，劳拉替尼的 PFS 依然最低（HR=0.32, 95%CI：0.20～0.49)。ASCEND-4 (HR=0.48, 95%CI: 0.33～0.69), ALEX (HR=0.51, 95%CI: 0.33～0.80), ALTA-1L (HR=0.65, 95%CI: 0.44～0.97), eXalt3 (HR=0.40, 95%CI: 0.23～0.70）。
ALTA-1L和eXalt3 试验包含先前接受过化疗方案的研究对象。在ALTA-1L中，既往未接受过化疗的患者，PFS HR为0.52（95%CI：0.35～0.77）。在ALTA-1L试验组和对照组中，既往接受过铂类化疗的ALK阳性NSCLC患者的PFS在数值上更理想，当然PFS的获益更倾向于布加替尼治疗组（HR=0.44, 95%CI: 0.23～0.83），这提示了化疗对于消除非 ALK阳性和原发ALK 耐药肿瘤亚克隆的潜在能力。即使没有化疗，在CROWN研究中，与克唑替尼相比，劳拉替尼的HR值仍是最低的。
ALK TKI对比一向是针对“双阳性”ALK阳性NSCLC患者Ⅲ期试验的回顾性分析重心。在 PROFILE1014研究中，在具有“荧光原位杂交 (FISH)+/免疫组织化学 (IHC)+”的ALK阳性NSCLC患者中，克唑替尼达到了在数值上更低PFS HR（0.40, 95%CI: 0.252～0.639）。而在“FISH+”的ALK阳性NSCLC患者中，PFS HR为0.454（95%CI: 0.346～0.596）。在ALEX研究中，阿来替尼在“IHC+/FISH+”的ALK阳性NSCLC患者中的HR为0.40（95%CI: 0.27～0.61），而“IHC+”ALK阳性NSCLC患者的HR为 0.47（95%CI: 0.34～0.65）。在eXalt3研究中，与仅通过局部分析鉴定的 ALK阳性患者（HR=0.51, 95%CI: 0.35～0.66）相比，调整ITT 后FISH 结果显示的“双阳性”患者的HR值更理想：0.45（95%CI: 0.30～0.72）。基于单一局部 Ventana IHC+ 检测，劳拉替尼在CROWN中的HR已达到0.28，而在未来对于“双阳性”ALK阳性NSCLC患者的回顾性疗效分析中，这一数值仍可能被进一步改善。
其次，ALK阳性NSCLC患者相对年轻，寿命较长；对脑转移患者的脑转移病灶进行持久控制，预防确诊时无脑转移患者的脑转移发生是选择 ALK TKI 的首要考虑因素。劳拉替尼是一种专门设计用于实现高水平的中枢神经系统 (CNS) 渗透的大环ALK TKI。在三名患者连续每天服用一次100 mg劳拉替尼的Ⅰ期试验中，劳拉替尼脑脊液-血浆未结合的平均比率为0.79（0.65、0.77、0.94）。相比之下，阿来替尼在美国Ⅰ期试验中的脑脊液-血浆未结合比率达到了0.3。由于这种基于结构的药物设计，在基线已出现脑转移的ALK阳性NSCLC患者中，BIRC评估结果中，劳拉替尼的PFS HR最低，为0.20（95%CI: 0.10～0.43）。ASCEND-4(HR=0.70, 95%CI: 0.44～1.12)、ALEX (HR=0.40, 95%CI: 0.25～0.64)、ALTA-1L (HR=0.25, 95%CI: 0.14～0.46)。更重要的是，在CROWN研究中，劳拉替尼的颅内进展时间HR（病因特异性HR[csHR]）显著改善，csHR为0.07（95%CI: 0.03～0.17）。对于阿来替尼，ALEX研究中的csHR为0.23（95%CI：0.12～0.48），J-ALEX研究中的csHR为0.22（95%CI: 0.10～0.48），ALESIA研究中的csHR为0.14（95%CI: 0.06～0.30）。值得注意的是，在劳拉替尼组，在 12 个月时CNS进展事件作为首次进展事件的累积发生率 (CIR) 仅为 2.8%，其中所有患者根据要求每 8 周通过脑磁共振成像进行评估，且无论脑转移状态如何，在克唑替尼治疗后或非第一代或第二代ALK TKI治疗中使用劳拉替尼时，其数值均低于 CNS 进展的 CIR。
CROWN 研究至颅内进展时间
第三，在ALEX研究中，阿来替尼对EML4-ALK v1变体达到了90.9%的整体反应率，但对EML4-ALK v3变体的反应率仅为68.0%，v1亚组患者未达到相应的中位 PFS，v3亚组的中位PFS为 34.9个月。在 ALTA-1L研究中，布加替尼对 EML4-ALK v1和 EML4-ALK v3变体达到了相似的高整体反应率，84%和91%，但在v1亚组中未达到相应的中位 PFS，v3亚组为24个月。根据临床前细胞抑制研究结果，在六种ALK TKI中，劳拉替尼对于Ba/F3细胞中的野生型EML4-ALK v1和v3的抑制效果最佳（0.27 nM和4.46 nM），且在EML4-ALK 融合 v1或 v3的背景下，劳拉替尼对获得性单一ALK点突变（包括ALK G1202R）最具广谱性。
第四，药物的不良反应一直是影响肿瘤治疗决策的重要因素。所有下一代ALK TKI都具有独特的副作用：塞瑞替尼（每天750毫克空腹剂量时出现恶心/呕吐）、阿来替尼（肝酶升高）、布加替尼（早发性肺事件）、恩沙替尼（皮疹）和劳拉替尼（高脂血症、神经系统/认知影响）。因不良事件导致的停药率分别为：劳拉替尼7%(CROWN)、塞瑞替尼5%(ASCEND-4)、恩沙替尼9%(eXalt3)、阿来替尼11%(ALEX)和布加替尼13%(ALTA-1L）。在CROWN中，由于劳拉替尼引起的高胆固醇血症最常使用瑞舒伐他汀或阿托伐他汀治疗。与劳拉替尼相关的神经认知和情绪副作用主要通过剂量中断和剂量减少得到有效控制，二者在CROWN研究中的发生率分别为49%和21%。同塞瑞替尼（ASCEND-4中78.4%）和阿来替尼（ALEX 中95.6% ± 10.3%）一样，在CROWN的未来随访报告中表明劳拉替尼的平均或相对剂量强度非常重要。目前，与劳拉替尼不良反应相关的指南已经发布，提高了人们对认知和情绪变化特征的认识。另外，对六个扩展队列中纳入劳拉替尼Ⅱ期试验的所有患者均通过计算机化认知测试、贝克抑郁量表-Ⅱ和哥伦比亚自杀严重程度评定量表，每3~6周，共计186周进行神经认知和情绪变化的前瞻性和系统性评估。当这些测试结果发布后，可能会进一步细化劳拉替尼对认知和情绪变化的影响，帮助临床医生了解劳拉替尼对患者神经认知和情绪变化的潜在影响，并为“与美国和欧盟目前在难治性环境中使用劳拉替尼的适应证相比，更早使用劳拉替尼是否会降低认知和情绪不良事件的发生风险”提供依据。
CROWN研究不良事件分析
第五，与接受克唑替尼治疗的患者相比，CROWN研究中接受劳拉替尼治疗患者的整体生活质量 (QoL) 相比基线的整体改善更理想，预估平均差异为4.65（95%CI: 1.14～81.16），且在第2周期就已出现QoL改善，并随时间推移一直保持。在ATLA-1L中，与克唑替尼相比，布加替尼也显著改善了与整体健康相关的QoL，与基线（4.1，P< 0.05）和在全球健康状况QoL改善的持续时间（HR=0.16, P<0.001）方面存在显著差异。在ALEX中，虽然与接受克唑替尼治疗的患者相比，接受阿来替尼治疗的患者在健康相关QoL的改善时间更为理想，但接受阿来替尼或克唑替尼治疗患者出现复合肺癌恶化终点症状的时间无显著差异（HR=1.10, 95%CI: 0.72～1.68）。
第六，因为目前对一线使用劳拉替尼的靶向和脱靶耐药性的证据不足，一些专家对于劳拉替尼的一线使用存在一定的疑虑。真实世界研究分析表明，劳拉替尼在对ALK TKI难治的ALK阳性NSCLC患者中可达到的中位PFS随先前使用的ALK TKI方案数的增加而降低，这与劳拉替尼在 ALK阳性NSCLC患者中的Ⅱ期疗效结果一致。此外，连续使用下一代ALK TKI可能导致ALK双突变，从而引起在劳拉替尼使用前的对劳拉替尼靶向耐药的发生，这种突变对所有当前可用的 ALK TKI具有泛抗性，并且只能被临床前第四代ALK TKI潜在抑制。对劳拉替尼的潜在可操作脱靶耐药性包括MET扩增和SRC或RAS通路的激活，可调整为联合治疗。已有证据表明，获得性 ROS1 L2086F突变使ROS1阳性NSCLC和体外对卡博替尼有临床反应的患者对劳拉替尼产生耐药性。ALK L1256F是ROS1 L2086F的类似突变，可能被阿来替尼抑制。体外激酶测定表明阿来替尼对ALK L1256F的IC50为 7.8 nM，而对ALK野生型 的IC50为16 nM，劳拉替尼对ALK L1256F的IC50 >10,000 nM，对ALK野生型 的参考 IC50为2.4 nM。此外，在劳拉替尼进展时增加化疗以及在疾病进展期后继续使用劳拉替尼，特别是在早期治疗方案中使用，可能会有利于PFS。
基于交叉试验比较结果与上述六大原因，作者有选择性地再次强调以下几点：在没有既往化疗史的单一局部IHC检测的基础上，劳拉替尼在整体ITT ALK阳性NSCLC患者（以及有或无脑转移的患者）中的 PFS HR数值最低，在12个月时CNS进展事件作为首次进展事件的累积发生率(CIR) 仅为2.8%且HR数值最低，因此作者认为劳拉替尼可以作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗首选。
Nagasaka M, Ou SHI. Lorlatinib Should Be Considered as the Preferred First-Line Option in Patients With Advanced ALK-Rearranged NSCLC [J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(4):532-536. doi: 10.1016/j.jtho.2020.12.021. PMID: 33781444.
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