自2009年IPASS研究揭开肺癌分子靶向治疗的序幕后，表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗进展迅速，EGFR TKI的研发如火如荼，“三代同堂”争相辉映。
阿美替尼作为首个中国原研第三代EGFR TKI，以其创新设计带来的优异疗效及安全性，为临床专家及患者带来更优选择。在今年国家药监局发布的《2020年度药品审评报告》中，阿美替尼被评为“年度临床价值高的新药好药代表之一”。
2021年6月，美国肿瘤学年会ASCO期间，阿美替尼一线研究AENEAS数据惊艳亮相，中位PFS达到19.3个月，为EGFR突变阳性非小细胞肺癌一线治疗带来新的突破；目前，阿美替尼一线治疗已被国家药品监督管理局认定为“突破性疗法”，纳入优先审评，预计将在今年第四季度获批适应证。
【肿瘤资讯】特别邀请到AENEAS研究主要研究者、上海交通大学附属胸科医院陆舜教授，就EGFR TKI在NSCLC中的新进展、新突破进行分享。
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上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家
享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
上海市医学会肿瘤学会主任委员
中华医学会肿瘤学会委员，肺癌专业委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国际合作课题1项；国家新药创新重大专项1项，863重大课题子课题2项；国家自然基金面上项目1项
敢于创新不断突破，五大特点演绎EGFR TKI发展历程
陆舜教授：EGFR突变是肺癌领域第一个拥有靶向治疗药物的经典靶点，对其认识最早可追溯至2004年，而后在2009年，IPASS研究首次证实EGFR突变阳性人群才是EGFR TKI治疗的优势人群，让EGFR TKI靶向人群的选择从临床特征选择进化为分子特征选择。EGFR TKI的使用，为EGFR突变阳性患者带来了更长的生存时间。
此后十多年，在EGFR突变肺癌治疗领域，经历了第一代、第二代EGFR TKI，乃至针对T790M突变而专门开发的第三代药物，这使得EGFR经典突变肺癌患者的生存时间不断得到显著延长，生活质量也随之得到极大改善。而在EGFR经典突变之外，研究者们亦对EGFR罕见突变以及既往认为存在耐药的突变进行了探索，例如针对EGFR 20号外显子插入突变NSCLC，TAK-788、EGFR/c-MET双抗Amivantamab均显示出不错疗效，其中Amivantamab已经获得美国FDA的批准。而针对EGFR 罕见突变，第二代的阿法替尼同样显示出疗效，获得美国FDA批准相关适应证。总之，不论是EGFR经典突变、罕见突变，还是既往认为的耐药突变，目前均有相关的药物获得批准，为患者带来很好的生存获益，此为EGFR靶点发展的第一个特点。
第二，针对EGFR通路的药物在晚期肺癌取得成功后，迅速向早期肺癌推荐，特别是在辅助治疗领域。ADAURA研究首次证实了第三代EGFR TKI类药物奥希替尼作为辅助治疗，能够为完全手术切除的EGFR突变阳性NSCLC患者带来无病生存期（DFS）获益，随后国产药物埃克替尼也证实其作为辅助治疗有一定获益。从晚期到早期，更多的EGFR突变阳性患者从EGFR TKI治疗中获益。
第三，自EGFR突变开启肺癌精准靶向治疗的序章之后，精准的分子诊断理念逐步深入人心。目前在肺癌治疗之前就已经进行分子诊断，在耐药后还会进行耐药后的检测，甚至再次耐药后还会进行检测。而在此过程中ctDNA的动态检测有助于早期获益患者的筛选和早期发现耐药机制，为后续治疗提供了更好的选择。概而言之，在精准治疗理念中，动态检测已贯彻整个治疗过程中。
第四，目前已经进入第三代EGFR TKI plus时代，即围绕第三代药物，联合化疗药物、抗血管生成药物，甚至是MET抑制剂等，目前相关临床研究正在进行中，相信在不久将来会有更多的治疗方案问世。
第五，对于EGFR TKI治疗失败后的患者，免疫治疗是否有价值？目前相关临床研究也正在进行探索，如KEYNOTE-789研究、CheckMate-722研究、ORIENT-31研究等，都在对EGFR TKI耐药后的患者尝试进行免疫联合化疗，或免疫联合化疗加贝伐珠单抗的治疗。近期上述研究也即将公布结果。
以上5大特点很好地演绎了EGFR突变NSCLC治疗的整体发展历程，目前对于EGFR TKI的应用仍处于不断变化发展阶段。
一线治疗mPFS超过19个月，首个中国原研第三代EGFR TKI阿美替尼实力彰显
陆舜教授: 第一、二代EGFR TKI治疗后的耐药，50%以上是由T790M突变造成，为克服T790M突变，第三代EGFR TKI应运而生，奥希替尼便是第一个问世的第三代药物。目前国内对于第三代EGFR TKI的研发也正在进行中，而阿美替尼是首个获批上市的中国原研第三代EGFR TKI，可谓走在了治疗前沿。
阿美替尼的获批基于Ⅱ期APOLLO研究，该研究纳入了一线EGFR TKI治疗失败后经中心实验室确诊为EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。研究结果显示，在244例入组患者中，阿美替尼具有非常好的疗效，其客观缓解率（ORR）达到68.9%，疾病控制率（DCR）达93.4%，mPFS达12.3个月。此外，阿美替尼的整体耐受性非常好，在此项Ⅱ期临床研究中并未看到间质性肺炎的发生。基于阿美替尼在APOLLO研究中有效性、耐受性和安全性上的优异表现，国家药监局在2020年3月批准其上市，随后迅速进入国家医保药品目录，极大提高了药物的可及性，惠及众多中国肺癌患者。
基于阿美替尼在二线治疗中优异疗效，很快其一线治疗临床研究开始启动。汲取FLAURA研究经验，在AENEAS研究中100%入组了中国大陆人群，全国共有40多家中心参与研究。此外，该研究还专门预设脑转移分层因素，与吉非替尼进行头对头比较。在此项随机对照Ⅲ期临床研究中，阿美替尼组较吉非替尼组的PFS延长达9.4个月，降低疾病进展或死亡风险近54%(mPFS: 19.3个月 vs 9.9个月; HR=0.463, 95%CI: 0.359～0.596, P＜0.0001)，并且阿美替尼在预设脑转移亚组中也取得了很好的结果。同时，阿美替尼的总体耐受性较好，皮疹、腹泻的发生率很低，低于奥希替尼以往的报道结果，同时阿美替尼间质性肺炎的发生率也非常低。凭借阿美替尼优异的疗效和良好的安全性，让其有望成为国内EGFR敏感突变NSCLC的一线标准治疗。
新设计带来疗效新突破，AENEAS再次确证阿美替尼优异的脑转移疗效
陆舜教授：整体而言，驱动基因阳性肺癌，无论是EGFR突变还是ALK阳性肺癌，均容易产生脑转移，发生率约为40%。因而评价一款TKI药物疗效好不好，常常需要看其穿透血脑屏障的性能是否良好，能否很好地治疗脑转移或是推迟脑转移的发生。
阿美替尼在研发之初，就在其化学结构上引入独特环丙基设计，环丙基的亲脂特性也保障了化合物良好的血脑屏障穿透力，APOLLO研究和AENEAS研究也充分证实了阿美替尼结构优化带来的优异脑转移疗效。在二线治疗中，APOLLO研究显示，阿美替尼治疗EGFR T790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的颅内ORR为60.9%，颅内DCR为91.3%，颅内mPFS为10.8个月。在一线治疗中，AENEAS研究预设脑转移分层因素，结果显示，不论患者基线是否伴有脑转移，阿美替尼相比吉非替尼均带来显著的PFS获益：脑转移组HR=0.38，无脑转移组HR=0.51。
在FLAURA研究中，由于并未将脑转移作为预设的分层因素，脑转移患者的比例在试验组与对照组之间并不均衡，这或可说是FLAURA研究设计的一大缺陷或遗憾，尽管在后续分析中提示奥希替尼对脑转移的治疗疗效可能比吉非替尼好。而AENEAS研究则汲取了FLAURA研究的经验教训，预先将脑转移作为分层因素进行设计，因而在一线治疗中有效证实了阿美替尼具有很好的穿透血脑屏障的性能，对于脑转移患者具有独特的疗效。我们也非常希望在未来可以设计一项EGFR TKI药物之间的随机对照研究，以证实阿美替尼是否是一个最好的药物。
探索不止，期待阿美替尼惠及更多肺癌患者
陆舜教授：基于阿美替尼在晚期肺癌中的成功经验，未来可进一步向早期和局部晚期肺癌推进，进而可推至新辅助治疗、同步放化疗后的治疗，当然其治疗地位还需进一步确认。而诚如前文所提及的第三代EGFR TKI plus，未来阿美替尼亦可与化疗药、抗血管生成药、单抗等药物进行联合，甚至可以与MET抑制剂等联合，这些都是可以进一步探索的方向。当然，对于其耐药机制及后续治疗策略也需要进一步探索：其耐药机制与奥希替尼是否一样，又或有所不同？针对其耐药机制，有无治疗策略上的改变？基于阿美替尼间质性肺炎发生率很低，是否有可能与免疫治疗进行联合？我们期待这种可能，也非常希望阿美替尼可以尽快可以获批一线治疗适应证，从而在中国患者的真实世界中广泛使用，得到更多的数据补充。期待国产药物阿美替尼能够真正为中国患者带来更好的疗效。
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