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CheckMate-743打破恶性胸膜间皮瘤治疗僵局！双免联合治疗带来更好生存获益

2021年07月29日

来源：肿瘤资讯

MPM罕见、难治，期待已久的曙光终于来临！

2021年6月8日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准欧狄沃^®（纳武利尤单抗注射液）联合逸沃^®（伊匹木单抗注射液）用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。“免疫双子星”（欧狄沃^®联合逸沃^®）成为了15年来首个为恶性胸膜间皮瘤患者带来生存获益的新系统性疗法，中国双免疫治疗时代正式开启！

间皮瘤是一种原发于间皮细胞的罕见且具有高度侵袭性的恶性肿瘤，中国每年确诊病例约为3,000例^[1]。间皮瘤来源于胸膜、腹膜、心包和睾丸鞘膜等，其中最为常见的是胸膜间皮瘤。恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma, MPM）起病隐匿，只有少数患者符合手术治疗的条件，大部分 MPM 患者在确诊时已处于疾病的晚期。

恶性胸膜间皮瘤治疗选择十分有限，过去15余年，新药研究进展缓慢，长期停滞在以培美曲塞铂类化疗为主的传统治疗模式。晚期患者中位总生存时间（OS）约为1年，5年生存率不到10%^[2]，治愈病例罕见。

免疫检查点抑制剂在多种恶性肿瘤的免疫治疗中均显示出了一定的优势，目前研究最多的免疫检查点是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和程序性死亡受体1及其配体（PD-1/PD-L1）。MPM的治疗方式主要包括手术、化疗和放疗，随着免疫治疗的发展，患者的生存得到了进一步改善。尤其是Ⅲ期CheckMate-743研究的成功，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为不可手术切除、初治非上皮样恶性胸膜间皮瘤患者带来了更好的生存获益。

登顶WCLC主席论坛，惊艳数据震撼全球

在不可切除MPM的一线治疗上，全球范围内开展了多项Ⅲ期临床试验，主要治疗模式包括免疫联合化疗、免疫联合化疗和抗血管生成治疗、双免疫联合治疗。

免疫治疗在不可切除MPM一线治疗中开展的临床试验

CheckMate-743是首个公布并取得阳性结果的免疫治疗一线治疗MPM的Ⅲ期临床试验，也是上述4项研究中唯一采用双免疫联合治疗MPM的研究。在2020年8月召开的世界肺癌大会（WCLC）线上主席论坛上，CheckMate-743作为3项非常重要的临床试验之一，首次公布了研究结果，其惊艳的数据让全球学者震撼，后续研究全文也在四大国际医学期刊之一的《柳叶刀》（Lancet）杂志发表^[3]。

CheckMate-743是一项全球多中心、随机、对照的Ⅲ期临床研究，入组了605例既往未经治疗、不可手术切除的MPM患者，1∶1随机分配，分别接受纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周一次）联合伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次）或培美曲塞/铂类（顺铂或卡铂）治疗。研究的主要终点为总生存期（OS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）。

CheckMate-743研究设计

显著延长OS，降低26%疾病死亡风险

CheckMate-743研究结果显示，中位随访时间为29.7个月时，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组相比化疗组能够显著延长OS，两组的中位OS分别为18.1个月和14.1，疾病死亡风险降低26%（HR=0.74，P=0.002）。2年的OS率，两组分别为41%和27%^[3]。

CheckMate-743研究主要终点OS分析

非上皮样型MPM，疾病死亡风险降低54%

亚组分析结果显示，非上皮样型OS获益更为显著，相比化疗组，双免联合治疗组的中位OS延长了9.3个月（18.1 vs 8.8个月），疾病死亡风险降低54%（HR=0.46），2年的OS率，两组分别为38%和8%。

非上皮样型MPM患者的OS

双免联合治疗拖尾效应显现，长期生存可期

免疫治具有拖尾效应，能够让患者有机会实现长期生存。在CheckMate-743研究中，同样观察到初步的拖尾效应。双免联合组和化疗组的中位缓解持续时间（DOR）分别为11.0个月和6.7个月，2年的DOR率，分别为32%和8%。

双免联合治疗拖尾效应显现

双免联合治疗安全性可控，未观察到新的安全信号

CheckMate-743研究中，双免联合组和化疗组治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率相当（80% vs 82%），3～4级TRAEs发生率相似（30% vs 32%）。双免联合组最常见的TRAEs（发生率≥15%）为腹泻和瘙痒，均为临床上常见且可管理的不良反应；化疗组最常见TRAEs为恶心、贫血、中性粒细胞减少、疲劳、食欲减退和乏力。双免联合治疗的安全性特征与该联合治疗此前在其他瘤种研究中安全性一致。

三大指南权威推荐，临床用药有据可循

CheckMate-743毫无疑问是一项改写临床实践的研究，当前在不可手术切除非上皮样恶性胸膜间皮瘤的一线治疗上，美国国立综合癌症网络（NCCN）恶性胸膜间皮瘤指南2021年V2版、《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南2021》、《中国恶性胸膜间皮瘤临床诊疗指南(2021版)》，均将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案作为一线治疗推荐，为临床用药提供指导。

NCCN恶性胸膜间皮瘤指南2021.V2版：

不可手术恶性胸膜间皮瘤的系统治疗原则

双免联合方案中国首次获批，开启免疫治疗新篇章

CheckMate-743研究结果公布后不到2个月，美国食品药品监督管理局（FDA）便于2020年10月2日，批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于不可手术切除MPM患者的一线治疗，这是自2003年FDA批准培美曲塞和铂类用于MPM一线治疗后，15年来FDA唯一批准的系统性治疗方案。CheckMate-743研究的成功，打破了长期以来胸膜间皮瘤患者生存的困境，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗成为不可手术切除非上皮样MPM患者的一线治疗新标准。

作为一项全球多中心Ⅲ期临床研究，中国也有多家医疗中心参与到CheckMate-743研究中，研究结果公布后，申办方也同步在中国递交了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗不可手术切除MPM患者的上市申请。

2021年6月11日，百时美施贵宝正式宣布，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。这是双免疫联合治疗在国内获批的第一个适应证，伊匹木单抗成为国内首个且目前唯一获批的CTLA-4抑制剂。免疫双子星“O+Y”的获批，标志着国内肿瘤治疗迈入双免疫治疗时代！

MPM是一种罕见的与石棉相关的胸膜恶性肿瘤，我国是石棉使用及生产大国，近些年来MPM的发病率有逐年升高趋势，但由于MPM的临床症状及影像学表现不典型，且缺乏高效的早期诊断方法，大部分患者确诊时已处于疾病晚期。传统化疗在不可手术MPM中的疗效有限，因此急需寻找治疗更有效的方法。目前免疫治疗在治疗不可手术MPM方面已取得了一定的成果，尤其是CheckMate-743研究带来了重大突破，相信免疫治疗在未来能造福于广大MPM患者。

参考文献

1.Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer Statistics, 2021 [J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1):7-33.

2.Taioli E, Wolf AS, Camacho-Rivera M, et al. Determinants of Survival in Malignant Pleural Mesothelioma: A Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Study of 14,228 Patients[J]. PLoS One, 2015, 10(12):e0145039.

3.Baas P, Scherpereel A, Nowak AK, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet, 2021, 397(10272):375-386.

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责任编辑：Zack
排版编辑：Kaela

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