食管腺癌新辅助放化疗和手术前增加与不增加诱导化疗：一项
多中心随机II期试验(NCCTG N0849[Alliance])
【翻译】王帅
【审校】杨从容 王军
河北医科大学第四医院
【导言】
对于可切除食管和食管胃交界癌而言，新辅助放化疗+手术的三联疗法已取得共识。而理论上，新辅助放化疗前进行诱导化疗，可进一步减轻肿瘤负荷，并在一定程度上清除影像学上难以发现的微小转移灶，但目前相关研究较为欠缺，已有的研究结果亦未能取得一致。
该研究是首篇多中心随机II期临床研究的报道，旨在评估三联疗法前增加诱导化疗的效果。结果显示相比于对照组，诱导化疗组的pCR率和R0切除率反而均低于对照组（pCR：28.6% vs 40.7%；R0切除：75.0%vs 92.6%），研究未达到主要观察终点。但试验组的OS数值上优于对照组（3年OS：57.1% vs 40.7%，统计学未能得到显著差异）。作者研究再次提示对于食管腺癌和食管胃交界癌而言，pCR与OS在某些情况下出现分离，并在讨论中分析了其中可能存在的影响因素。该试验虽然未能取得理想的研究结果，但至少提示了诱导化疗或能改善可切除食管先癌患者尤其是高/中分化人群的长期预后，这为未来的研究提供了指导。但在传统细胞毒时代，似乎新辅助/辅助化疗强度的增加并不能为未经筛选的非转移性食管癌/胃癌患者带来更多益处，免疫联合化疗在诱导阶段应是研究的方向之一。
（王军）
【前言】
对可切除食管或食管胃交界腺癌而言，新辅助化疗+手术是一种标准的根治性手段，但长期预后仍然不佳。由于微转移可能处在初始阶段，且多数复发都是在解剖学上距离原发灶较远的部位，所以理论上应该用系统性全身治疗来解决。
基于紫杉醇的三联疗法广泛应用于此类疾病，其中包括5-氟尿嘧啶(5FU)+奥沙利铂+多西他赛(FLOT)。与此前的新辅助化疗方案表阿霉素+顺铂+5-氟尿嘧啶（ECF）相比，该方案患者总生存期更长。此外多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶(DCF)方案疗效与之相当，但毒性较大。最近数据表明，多西紫杉醇+奥沙利铂+卡培他滨(DOC)也能达到相似疗效，但毒性更低。对食管癌患者而言，5FU+奥沙利铂联合放疗和以CF方案为基础的联合放化疗在疗效及毒性反应上大致相当。
本研究通过国家癌症研究所(NCI)资助的合作小组进行了一项多中心随机II期试验，以评估在三联疗法前增加诱导化疗的效果。主要终点是病理完全缓解(pCR)，因其与总生存期相关。
【方法】
患者被随机分为A组(试验组)和B组(对照组)，A组(试验组）在放化疗和手术前增加了诱导化疗，而B组只进行放化疗和手术治疗。诱导化疗方案为多西他赛60 mg/m2，d1+奥沙利铂85 mg/m2，d1+卡培他滨625 mg/m2，2/日，d1-14，每21天1次，共2个周期(DOC)。两组的放化疗方案均为5Fu180 mg/m2/day（连续静脉滴注，每周1-5）+奥沙利铂85 mg/m2，d1、15、29，同时联合每日放疗(28次，共50.4Gy)。在最初6名可评估患者中进行了A组方案的安全性测试。如果没有与治疗相关（至少可能与新辅助治疗有关）的5级不良事件(AE)发生，该研究将进入随机化阶段。
pCR被定义为经中心审查后，切除的原发灶和淋巴结中没有发现癌细胞。主要终点是pCR，次要终点包括OS、DFS和毒性反应。当每组纳入患者有21例可评估并且pCR数据可用时，将设计中期分析以评估试验干预的有效和无效性。
OS被定义为从随机分组开始到因任何原因死亡的时间，在后期分析中，DFS被定义为接受手术且切缘阴性的患者从手术到首次复发或死亡的时间。两组治疗方法对OS影响的检验将分别在高/中分化和低/未分化患者中进行。通过在COX模型中使用治疗组和分化水平作为一个交互项，来检验亚组间疗效差异。
【结果】
3.1 患者特征
图1为附有终止治疗方案原因的CONSORT图。在安全性测试期间入选的6例可评价患者达到了安全终点，因此研究进入到随机化阶段。共有66名受试者参与了随机试验；其中4名A组患者和6名B组患者拒绝接受治疗，1名B组患者被发现不符合标准。最终共有55名合格受试者（其中A组28人，B组27人）组成了可评估主要疗效终点的随机化部分。
3.2 疗效分析
中期分析在42名可评估主要终点的患者(每组21名)登记后进行。A组pCR率为33.3%(7/21)，B组为47.6%(10/21)。比较pCR率的z分数为-0.953(超过无效边界值-0.262)，试验组方案并不优于对照组。
共对55名符合条件患者进行了主要终点的评估。A组有5例患者没有接受手术(至少2例死亡可能与治疗有关，1例死亡与治疗无关，1例病情进展，1例开始替代治疗)，B组有1例患者(毒性与治疗无关)没有接受手术。因而A组与B组分别有23人和26人接受了手术。A组R0切除率为75.0%(21/28)，B组为92.6%(25/27)(P =0.8)。在行放化疗的患者中，A组R0切除的比例为84%(21/25)，而B组为96%(25/26)。
就全体患者而言，A组pCR率为28.6%(8/28；95%CI为12%-45%)，B组为40.7%(11/27；95%CI为22%-59%)(P=0.34)，与中期分析结果一致。中位随访时间为60.4个月(95%CI为59.9-61.2)，观察到总生存期曲线分离有利于A组而非B组，但差异无统计学意义(HR0.70[95%CI 0.35-1.40]，P= 0.30)。3年OS率分别为 57.1% vs 40.7%。在R0切除患者中，A组DFS显著长于B组(HR 0.40[95%CI 0.18=0.91]，P=0.023)；3年DFS率分别为A组41.3%，B组30.2%(图2B)。
在高/中分化肿瘤患者(N = 28)中，A组(N = 16)OS长于B组(N =12)(HR 0.33[95%CI 0.11-1.02]；P=0.42)。但在低/未分化肿瘤患者中却并非如此(n = 25[A组n = 10 , B组n = 15 ]; HR 1.59 [95% CI0.63-4.04;P= 0.32; 交互P =0.37 [Fig. 2C and D])。
3.3 治疗特点
在两个周期中，A组患者接受诱导化疗的中位剂量百分比为98%-100%[表3]。放化疗期间，A组化疗剂量百分比低于B组，尤其是5Fu剂量(中位数81%[四分位数范围(IQR)，71%-96%]vs 86%[IQR 77%-100%])。两组放疗剂量相近。
3.4 毒性
在诱导化疗期间，最常见的3-5级毒副反应是中性粒细胞减少症（57.1%）。放化疗期间，B组(与A组相比)3级毒性反应更为常见。两组术后毒性具有可比性，有3例死亡病例至少可能与治疗有关，A组诱导化疗期间，1例死于结肠炎(可能相关)，另1例死于心脏骤停(可能相关)，B组有1例死于术后脓毒症(可能相关)。
【讨论】
在这项多中心随机2期试验中，新辅助放化疗和手术前增加诱导化疗并不能改善局部晚期食管/GEJ腺癌患者主要终点（即pCR）。这些阴性结果让人想起最近的报道，该报道表明，强化术前/术后细胞毒化疗并不能为未经筛选的非转移性食管癌/胃癌患者带来更多益处。在MD Anderson癌症中心(MDACC)的一项单机构随机II期食管癌/GEJ癌试验中，放化疗和手术前加用诱导化疗并不能提高pCR率和OS。在OEO5试验中，与术前2个周期顺铂+5FU相比，术前给予4周期表阿霉素+顺铂+卡培他滨并未改善OS。在CALGB80101试验中，与单用5-FU相比，表阿霉素+顺铂+5FU方案并不能改善胃癌患者的OS(均合并放疗)。后两项的研究人群和/或治疗方式与本研究不同（CALGB 80101试验中绝大部分是胃癌患者且化疗在术后进行，OEO5试验没有联合放疗）。这些数据表明在对未选择患者进行单纯细胞毒治疗之外，还应该考虑其他方法来改善非转移性食管癌/胃癌患者预后。
本研究试验组与对照组相比，pCR率(A组28.6%，B组40.7%)和R0率(75.0%，92.6%)均较低。部分原因可能是由于在诱导化疗期间患者退组（10.7%，3/28)。此外A组患者接受5Fu的中位剂量百分比低于B组。在诱导化疗中的毒性积累可能是导致A组患者肿瘤应答率较低的原因之一。我们在试验中观察到的剂量强度与先前试验中RT/5FU/奥沙利铂方案相当，尽管信息准确性可能受限。
第三个可能降低肿瘤应答率的原因是，接受诱导化疗患者因术前治疗时间较长出现不可切除疾病。在MDACC研究中，极少数患者治疗间期出现不可切除疾病（诱导化疗组8%，非诱导组3%），但在本研究中更罕见（A组1/28，B组0/27）。诱导治疗并不能更好的帮我们选择出可能从放化疗中获益的患者。在接受放化疗患者中，诱导组R0切除的百分比低于标准放化疗组(分别为84%和96%)，pCR率也低于标准放化疗组(分别为32%和41%)。
研究意外地观察到试验组中位OS较长，这与pCR和R0比率的趋势相反。R0切除后DFS水平可能是OS结果背后的驱动因素，因为试验组患者DFS明显高于对照组，不过应强调要谨慎解释这一结果，因为在OS或PFS方面并无统计学效能，观察结果可能是偶然出现的。然而之前已经观察到，在此类疾病中pCR和OS之间缺乏很强的相关性，并且我们的数据表明，在评估诱导化疗时，pCR作为主要终点的局限性与某些试验数据一致，但与另外一些试验数据不一致。作为推测，考虑了多个可能导致诱导组中位OS较长的额外因素，尽管pCR率比较低。诱导化疗可能已经根除了微转移从而改善了OS；原发肿瘤局部反应可能加速肿瘤细胞在CRT之前的群体再生，从而导致较低的pCR率；不能排除诱导组患者不成比例地接受了康复治疗而改善了DFS。
目前正在进行研究的一个领域是确定术前风险分层管理以及个体化治疗策略。包括应用FDG-PET并根据患者对诱导治疗的代谢反应对其进行分层，随后可能给予化疗方案的调整。其他正在研究的术前化疗方案(例如免疫联合化疗)可能在未来试验中用作诱导方案。
【研究结论】
作者发现在三联疗法前加用诱导化疗并不能改善局部晚期食管/GEJ腺癌患者的pCR。更长的术前治疗阶段导致中途退出略多以及化疗率略低，这可能是导致上述结果的原因。但我们发现诱导化疗组患者中位OS更长，在那些高/中分化患者亚组中更是如此，这与单中心随机试验的结果一致。根据这些发现提出的策略，可为食管癌根治性治疗试验的进一步发展提供帮助。
【文献来源】
Yoon HH, Qu FS,Soori GS, et al. Induction versus no induction chemotherapy before neoadjuvantchemoradiotherapy and surgery in oesophageal adenocarcinoma: a multicentrerandomised phase II trial (NCCTG N0849 [Alliance]). Eur J Cancer, 2021,150:214-223.https://doi.org/10.1016/j.ejca.2021.03.025
（责任编辑：翟医蕊 包永兴）
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