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2021年消化系统肿瘤冰城论坛丨沈琳教授：精准治疗是消化道肿瘤治疗的必由之路，创新是推动肿瘤治疗进步的源泉

2021年07月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年7月9~10日，“消化系统肿瘤冰城论坛暨黑龙江省医学会肿瘤靶向治疗专业委员会第三次会议”在哈尔滨隆重召开，本次大会以“领锋芒，聚精准，创未来”为主旨，汇集国内消化肿瘤名家，就消化肿瘤指南规范、前沿热点及新药临床研究进展进行深入探讨和交流。关于新药的早期临床研究，北京大学肿瘤医院可谓是走在国内消化肿瘤领域的前列。借此大会之机，【肿瘤资讯】特邀大会主席——北京大学肿瘤医院的沈琳教授，分享消化肿瘤的精准治疗之路及早期临床研究心得。

沈琳

副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任

2019年北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会侯任主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长

精准治疗是消化系统肿瘤治疗的必由之路

沈琳教授：消化系统肿瘤异质性强，患者病情复杂，治疗难度大，治疗效果差，因此精准治疗是必由之路。比如HER2阳性胃癌，自2004年开始临床研究，到2010年在全球范围内批准抗HER2治疗一线适应证，至今已走过十多年的历程，目前在二线和三线的抗HER2治疗仍在孜孜不倦地探索，因为针对性的靶向治疗能为患者带来更大的获益。而抗HER2治疗联合PD-1单抗的治疗，其关键性的研究KEYNOTE-811进行到中途，就获FDA批准胃癌一线治疗适应证，可见靶向治疗在消化系统肿瘤所获得的认可。

免疫治疗也是精准治疗的一种。虽然免疫治疗在所有消化系统肿瘤的进展较其他实体瘤缓慢，但消化肿瘤却是最早引领精准免疫治疗的实体瘤。2010年，国际上首次发现MSI-H是肠癌免疫治疗的疗效预测标志物，自此开启了基于生物标志物的免疫治疗探索，迄今尚没有其他任何一个或一群生物标志物的免疫治疗疗效预测能力超过MSI-H。目前在肠癌，免疫治疗已从最初的三线、二线前推到一线，乃至扩展到新辅助治疗。未来，免疫治疗对于MSI-H肠癌患者的意义将不再仅仅是延长生存，而很有可能是治愈了。

免疫治疗在消化系统肿瘤当中突破最快的瘤种是食管鳞癌。众所周知，我国的食管癌95%以上都是鳞癌，免疫治疗问世之前，多年来只有5-FU、顺铂和紫杉类药物可用。现在，PD-1单抗从二线到一线，已有多个研究重复出了非常好的结果。免疫治疗彻底改变了食管鳞癌的治疗格局。当然免疫治疗并非适用于所有的食管鳞癌患者，我们还是要筛选其优势人群，比如PD-L1高表达的人群。曾经有一位老年女性食管鳞癌患者，身体状况特别差， PD-L1表达超过80%，我们以单药PD-1单抗进行治疗，目前为止无瘤生存已接近4年。但是并非所有PD-L1高表达的患者免疫治疗都有效，我们还需要更多的方法将免疫无效的人群筛选出来。我们发现，食管癌和胃癌都有一个特点，即便是PD-L1高表达，但如果伴有多个基因的高度扩增，比如EGFR扩增或者c-Met扩增，免疫治疗的效果就不好。这种情况下可以效仿其他实体瘤，选择特异性的靶向治疗，即所谓的异病同治。

而在胆道系统肿瘤，当前以吉西他滨联合顺铂的标准治疗疗效差强人意，针对FGFR、IDH-1、HER2、Claudin靶点的研究如百花齐放般，前景可期。

我相信只要我们在精准治疗这条路上坚定地走下去，未来三五年一定会成果涌现。

Ⅰ期临床研究是推动肿瘤药物发展的第一步

沈琳教授：我们是在上世纪末就开始做临床研究，后来因为跟国际上的跨国企业联系比较多，参与了很多的Ⅰ期桥接研究。历经十多年的时间，我们在建立早期临床研究的理念、人员的培训等方面做了诸多的准备，从2010年前后开始开展Ⅰ期临床研究，2014年正式成立了Ⅰ期临床研究病房。为什么要建立Ⅰ期研究病房？最初的想法是因为许多消化系统肿瘤在我们国家高发，而在国外低发，如果我国不在这些人群中进行早期的探索，后续就不可能在第一时间进行新药的临床研究。在真正开始开展Ⅰ期临床研究后，我们发现Ⅰ期研究是非常复杂的，需要对临床前的药代、临床前的毒理、临床前的动物体内外实验进行非常详细的了解。此外，在临床试验开始之前，就需要跟跨国企业合作，寻找可能的靶人群或可能的靶点。

早期临床研究是一门专门的学科，复杂性远远超过Ⅱ、Ⅲ期研究，因为你不知道这个药物会给患者带来怎样的利益，也不知道会带来什么样的不良反应，所以要求研究者有极强的综合内科的能力，还有对药物的把控以及对临床研究的了解。Ⅰ期临床研究是推动肿瘤药物发展和推动肿瘤治疗的第一步，其中的风险显而易见，因此对专业性的要求极高。我们的团队从无到有，目前的Ⅰ期临床研究已经做得非常专业。

早期临床研究在我国的需求量很大，但真正的专业团队还非常少，相信未来我们一定会在这个领域走得越来越好。

创新是推动科技进步的源泉

沈琳教授：关于消化肿瘤临床研究开展的未来方向，首先，临床研究的理念要改变。据FDA最近发布的通知，新的治疗方法并非要求所有患者都是常规治疗失败的，因为如果常规治疗的效果很差，为什么一定要患者先接受常规治疗呢？FDA确实说出了我们肿瘤内科医生的心声。到目前为止，“癌中之王”胰腺癌的一线治疗就一直是建议患者参加临床试验，因为胰腺癌的常规治疗效果很差。这个理念的改变需要全社会的努力。另外还要跟伦理专家沟通，要让他们了解，新药在带来风险的同时，也有可能带来获益。因为所有能够进入到早期临床研究的药物，临床前的研究已经做得非常扎实。

第二，临床研究不能急功近利。在开展临床研究之前，需要了解肿瘤的具体特点，包括异质性和特殊的生物学行为，在精确开展临床前研究的基础上开展临床研究，就会精准选择目标人群，减少所需的样本量，因为预期疗效越好越安全，需要的样本量越少，研究所需时间也越短，这是相辅相成的。临床研究要稳、准，不能追求眼前利益。

第三，我们要有真正的first-in-class的创新，而非me too。如何做到first in class？其实应该立足于临床，将药物研发与临床中发现问题、提炼问题、找到靶点相结合。这就需要建立一个制药企业临床和转化研究的平台，从这个平台上直接发现问题，直接发现靶点，直接研发新药，这才是真正的创新，而创新是科技进步的源泉。

责任编辑：Yoly
排版编辑：Myrna