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细胞治疗除了CarT还有它！医肿GCP中心BMC Medicine发文，探讨TIL细胞实体瘤治疗前景

2021年07月12日

来源：NCCGCP1962

2021年6月，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心主导的文章“肿瘤浸润淋巴细胞治疗在实体瘤的应用前景（Perspectives of tumor-infiltrating lymphocyte treatment in solid tumors）”于学术期刊BMC Medicine(IF:8.775)正式刊出，介绍肿瘤浸润淋巴细胞治疗（TIL,tumor infiltrating lymphocytes）的临床研发现状，探究其在实体瘤治疗领域的优势，前景及挑战。

报告经国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院GCP中心李宁教授牵头，主要由中心王书航教授、马培文博士，联合贵州省人民医院陈琨博士、沙砾生物创始人刘雅容教授、孙静玮博士等作者共同完成。

研究背景

近年来，以PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂以及CAR-T、TCR-T等过继免疫细胞疗法为代表的免疫治疗方法在肿瘤治疗中产生了革命性的进展，延长了部分肿瘤患者的生存，但针对实体肿瘤的疗效仍有限。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL，tumor infiltrating lymphocytes）疗法属于过继性细胞疗法，通过从肿瘤组织中分离收集浸润性淋巴细胞，在体外进行培养和扩增，然后回输至患者体内以期达到杀伤肿瘤的目的。

1988年，TIL疗法在转移性黑色素瘤的首次临床试验中达到了60%的客观有效率（ORR, Objective response rate）。此后，TIL疗法的临床应用逐步拓展，在宫颈癌等其他实体瘤中也展示出巨大的治疗潜力。

本文总结了 TIL 治疗领域的早期基础工作、实验室工艺变革以及全球TIL临床试验的现状和进展，指出了TIL 疗法在实体瘤治疗中的独特优势，并讨论了下一代TIL的研发方向，为TIL治疗在未来更广泛的实体瘤领域内的临床应用及发展指明了方向。

研究结果

结论1：传统TIL制备方法时间过长，新的“选择性TIL”制备方法提高了体外扩增速度和效率，显著提高了TIL生产的时效性，更好地满足了临床的回输需求。

在“选择性TIL”方法中，扩增的细胞通过与自身肿瘤抗原的反应性来选择；相反，“年轻TIL”方法省略了这个选择步骤，将TIL培养物快速扩增到临床需求水平并输回患者体内。抗PD-1、抗41BB 或抗CTLA-4等T细胞功能调节剂，IL-2/15/21细胞因子均被报道可有效促进TIL扩增。

结论2：2011-2020年间，世界范围内进行了79项TIL临床试验，包括22种TIL产品。主要在实体瘤的二线及以上治疗阶段开展临床试验。目前为止，TIL 疗法已在转移性黑色素瘤和晚期宫颈癌中表现出显著的临床获益。

随着2018年Iovance的TIL产品LN144和LN145的两个II期临床试验的成功，试验数量在2018年和2019年达到顶峰。目前，54%(43/79)的临床试验正在进行，已完成的研究占17%(13/79)。

区域分析显示，51%的临床试验(40/79)分布在美国，15%(12/79)在中国。

TIL疗法的临床试验目前主要在二线及以上治疗中的实体瘤中进行。黑色素瘤仍然是临床试验最多的肿瘤类型，其次是非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌和头颈癌。

目前TIL疗法已在转移性黑色素瘤和晚期宫颈癌中显示出良好的临床疗效，甚至接受过检查点抑制剂治疗的患者亦可获益。在NSCLC、结直肠癌(CRC)和乳腺癌中也证明了初步疗效。

结论3：实体瘤因其高度异质性及复杂的肿瘤微环境对细胞疗法展现出巨大挑战。TIL在多TCR克隆亚群组成、高肿瘤识别特异性及低脱靶毒性方面展现了对实体瘤治疗的显著优势。

TIL 在实体瘤治疗上具有一定的优势。

首先，TIL由具有多个T细胞受体(TCR)克隆的T细胞组成，能够识别一系列肿瘤抗原，因此与其他过继性细胞疗法，如嵌合抗原受体T（CAR-T）和TCR-T细胞疗法相比，在应对肿瘤异质性方面具有一定优势。例如，TIL在含高突变负荷的实体瘤（如黑色素瘤）中表现出比CAR-T更好的临床疗效。

其次，TIL在体内接受肿瘤抗原刺激后，主要由效应记忆T(Tem)细胞组成，它们在表面表达趋化因子受体，例如CCR5和CXCR3，加上它们的肿瘤特异性TCR，使得TIL可以很容易地归巢到肿瘤。

最后，在TIL治疗中很少报道脱靶毒性，这可能是由于T细胞在体内的早期发展过程中TIL的TCR已经经过了对于自身抗原的负选择。相反，工程化的肿瘤靶向单链CAR-T中的可变片段(scFv)或TCR-T产品中的亲和力增强的TCR，可能与正常组织上的抗原发生交叉反应，从而导致毒性。

最后，文章指出，利用逆转录病毒转导、CRISPR技术等方法对TIL基因修饰，来提高TIL的功能及克服TIL体内存续时间短、易耗竭的特性，是下一代实体瘤TIL疗法的发展方向所在。

研究意义

本项研究首次总结了全球TIL临床实验研究的现状，国际范围内的区域差异和不同瘤种的疗效，阐明了TIL疗法在实体瘤领域的显著优势和临床数据，并根据TIL疗法现有的局限，针对性提出了下一代TIL疗法的方向所在。为未来更科学高效地进行肿瘤药物开发、满足我国乃至全球肿瘤患者的临床需求提供依据和参考。

参考文献

Wang, S., Sun, J., Chen, K. et al. Perspectives of tumor-infiltrating lymphocyte treatment in solid tumors. BMC Med 19, 140 (2021).https://doi.org/10.1186/s12916-021-02006-4

第一作者简介

王书航医生

毕业于北京大学，中国医学科学院肿瘤医院，药物临床试验研究中心（GCP）临床秘书，梅奥医院博士后，Roswell Park Cancer Institute博士后，国家药品监督管理局药物临床试验检查员，北京肿瘤学会临床研究专业委员会委员，北京健康促进会临床专家委员会委员，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会青年委员，胸部肿瘤杂志（Journal of Thoracic Oncology）编委。

以第一作者在Cancer Cell，Journal of Thoracic Oncology，Journal of Genetics and Genomics以及Frontier in Oncology等刊物上发表文章20余篇。

孙静玮博士

沙砾生物研发总监，上海千人计划专家，耶鲁大学免疫学博士，师从肿瘤免疫学的奠基人之一陈列平教授，拥有肿瘤免疫新靶点及基因治疗的前沿研究和产业化经验，是新靶点Siglec-15的发现者（Nat Med 2019；Clin Cancer Res 2020），已成功推上美国二期临床（NCT03665285），并申请一项国际技术专利（WO2017083354A1）。

在Nature Medicine, Cell, JCI, Cancer Discovery等国际知名刊物发表多篇论文，被引用680余次。

陈琨博士

遗传学专业，2019年参加“黔医人才计划”赴国家癌症中心GCP进修1年。主持完成省级课题1项，参与完成国家自然科学基金课题4项。以第一作者或通讯作者发表论文20余篇，其中SCI 6篇，并以共同作者身份在Lancet Oncology、Cancer Cell发表论文。

排版编辑：肿瘤资讯-亚楠