编译： lifeomics / 筱玥
Mark Gorman 律师身体上出现的第一个肿瘤就是长在他脖子左侧的一个小黑色素瘤（melanoma）。医生们切除了这个肿瘤，而且向他保证，肿瘤已经被切干净了。
但是到了 1998 年，也就是手术 8 年之后，一位医生在给 Gorman 做例行体检时感觉到 Gorman 的肚子有点问题，这让医生很不安，于是医生问 Gorman 是不是平时会喝很多酒。可检查结果却发现，是当初那个黑色素瘤转移到了 Gorman 的肝脏上，而且肿瘤恰好就长在下腔静脉（inferior vena cava）周围，连手术切除的机会都没有了。
晚期黑色素瘤患者在确诊之后往往都只能够活 6 至 10 个月。但是在 1998 年时已经49岁的 Gorman 已经没有耐心听医生给他做“临终关怀”指导了。当 Gorman 的姐姐告诉他有一种叫做白介素2（interleukin-2, IL-2）的药物之后，他马上赶到了美国马里兰州的银泉市，想争取最后一次机会，因为姐姐告诉他，在美国科罗拉多州有一家医院曾经用 IL-2 与化疗药物联用的方法治疗过黑色素瘤。
IL-2 是一种由人体内的 T 细胞（这是一种白细胞）在进行免疫应答时产生的蛋白质。在过量 IL-2 的刺激下， T 细胞会过度活化，变得更容易识别，并杀死肿瘤细胞。幸运的是，这种疗法对 Gorman 起效了，他在无癌状态下又活了 15 年，他说道：“很多医生都说我身体的免疫系统太聪明了。可我知道的就是我自己非常幸运。”
这种挽救了 Gorman 生命的药物也是美国食品与药品监督管理局（ FDA ）批准上市的第一个免疫系统激活剂类抗癌药。该药物于 1992 年获批上市销售，在此之后，科研人员和制药公司们也都在努力开发第二种、第三种同类药物。但是这些尝试全都以失败告终，这二十多年来给我们留下了无数次的挫折和打击。
不过现在终于出现了转机，近 5 年来的临床实验结果都非常漂亮，这说明我们有望迎来新一代的抗癌药，这些药物可以被用来治疗多种用传统抗癌方法无法解决的肿瘤。很多分析家预测，在今后这 10 年内，有 60% 的晚期癌症患者都会接受免疫疗法的治疗，该市场的规模将达到 350 亿美元。Jounce Therapeutics 公司是位于美国马萨诸塞州坎布里奇的一家专门从事抗癌免疫药物开发的公司，该公司的 CEO Cary Pfeffer 表示，这个预测也太疯狂了。这个领域已经够拥挤了，人已经够多了，太狂热了。
不过之前那么多失败的例子也让很多科研人员和医生保持了一个清醒的头脑。尽管 IL-2 治疗有可能创造出奇迹，但实际情况是，只有 6% 的黑色素瘤患者的病情能够得到完全缓解。而且有 2% 的人因为接受了 IL-2 治疗而丧命。科学家们正在想办法在激活癌症患者免疫系统的同时又不至于产生致死性的副作用。Jounce 公司的首席医学官 Robert Tepper 表示，人体的免疫系统非常强大，这对我们来说既是一个好消息，也是一个坏消息。
免疫抗癌疗法
免疫抗癌疗法诞生于 1981 年，当时美国纽约的外科医生 William Coley 尝试往癌症患者肿瘤组织内注射细菌，他希望这样能够激活人体的免疫系统，利用免疫反应来攻击肿瘤组织。因为在此之前有医生发现，某些癌症患者在并发细菌感染之后，体内的肿瘤居然神奇地消失了，因此 Coley 也很想好好利用这种神奇的现象，开发出一种新型的抗癌方法。
可事情远非想象的那么简单。肿瘤也非常聪明，拥有多套逃避人体免疫系统攻击（即依靠 T 细胞发现并杀灭肿瘤细胞）的方案。肿瘤细胞都会伪装自己，让 T 细胞很难发现。而且肿瘤细胞会表达一些蛋白质，抑制肿瘤周围环境中 T 细胞的活性，抑制免疫攻击反应。
数十年来，科学家们一直在尝试开发一种抗癌疫苗，希望激活人体的免疫系统，对肿瘤细胞发动攻击。但是这些努力几乎全都失败了， FDA 只通过了一种用来治疗前列腺癌的抗癌疫苗，但是这种疫苗非常复杂，而且价格不菲。另外这种疫苗是否能够给患者带来明显的收益，现在也存在争议。
转机出现在 2011 年，当时 FDA 通过了一种新型的免疫抗癌药物，即 Yervoy （ipilimumab）。该药物可以与 CTLA-4 细胞周期检查点蛋白结合，并抑制其活性，我们知道 CTLA-4 蛋白的作用就是抑制 T 细胞活化，抑制免疫反应的。细胞周期检查点蛋白能够让细胞暂停下来接受检查，从而无法攻击正常的组织。而 Yervoy 的作用就是松开这个刹车，让 T 细胞毫无牵绊地杀向肿瘤细胞。
与 IL-2 一样， Yervoy 也能够带来长期的治疗效果。据美国休斯敦市德克萨斯大学 MD Anderson 医学中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston）的肿瘤免疫学家 James Allison 介绍，很多参加该药物最初临床实验的癌症患者们的缓解期都长达 13 年。但是只有 8% 的患者达到了临床治愈标准。虽然 Yervoy 能够刺激 T 细胞杀死肿瘤细胞，但是有时也会刺激 T 细胞杀死正常细胞。在一次最大规模的临床实验中， Yervoy 一共招募了 540 名患者，其中有超过 15% 的受试者出现了非常严重的副作用，而且有 7 人死于免疫相关事件。所以美国约翰霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore, Maryland）的黑色素瘤研究专家 Suzanne Topalian 指出，某些肿瘤学家倾向于不选择这类药物。
可是 Yervoy 药物诱人的作用还是向我们展现了细胞周期检查点蛋白抑制剂类药物的强大潜力和美好前景。也吸引着众多科研人员参与进来，积极地发现其它有潜力的靶向药物。当 Yervoy 获批之后，很多科研人员就将目光投向了另外一种细胞周期检查点蛋白 PD-1 ，因为有很多肿瘤都会利用这个蛋白使肿瘤组织周围的 T 细胞失活。
与 CTLA-4 不同， PD-1 蛋白直接与肿瘤细胞发生作用，因此 PD-1 蛋白抑制剂的效果肯定要更好，而且毒副作用也会更小。早期的临床实验已经呈现出了这种趋势。美国纽约的百时美施贵宝制药公司（Bristol-Myers Squibb, BMS）开发出的 PD-1 抑制剂 nivolumab 就是该领域的佼佼者，该药物能够使28%的晚期黑色素瘤患者的肿块缩小。 FDA 表示，他们最迟会在2015年初给出该药物是否能够上市的最终决定。
大家都对 nivolumab 寄予了很高的期望，虽然该药物也有一定的副作用，但是它的毒副作用肯定要比 Yervoy 小得多。很多人用药之后根本就没有感觉到任何的不适症状。Antoni Ribas 是美国加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）专门研究黑色素瘤的专家，他也参加过 PD-1 抑制剂药物的临床实验，据他介绍，很多患者都会说：“嘿，医生，你真的给我用药了吗？我怎么一点感觉都没有。”可是过不了多久，肿块开始缩小、消失，这个时候患者们才相信医生真的给他们用药了。
科学家们还想进一步发展免疫抗癌疗法。“我们希望患者对药物的反应率比现在更高。”美国纽约纪念 Sloan Kettering 癌症中心的肿瘤学家 Michael Postow 这样介绍道。针对其它细胞周期检查点蛋白的抑制剂也都正在纷纷开展临床实验。临床医生们可能某一天还会用上个性化的细胞周期检查点蛋白抑制剂，病人的肿瘤细胞表达哪种蛋白，就给他用相应的抑制剂类抗癌药。
不过还有一部分患者，他们的问题在于该如何吸引体内的 T 细胞到达肿瘤组织所在的位置。据美国加利福尼亚州的 Genentech 公司（该公司目前已经被制药巨头罗氏公司收购）免疫治疗产品开发部门的头 Daniel Chen 介绍， PD-1 抑制剂类药物可做不到这一点，这些药物只能够解除肿瘤细胞对 T 细胞的抑制，可这些 T 细胞是已经聚集在肿瘤组织周围的 T 细胞处。 Chen 还补充道：“很多患者在患病起初都没有表现出免疫反应，所以我们必须再给他们用点其它东西，刺激产生免疫反应。”
人体的免疫系统非常强大，这对我们来说既是一个好消息，也是一个坏消息。
——Jounce 公司首席医学官 Robert Tepper
1+1>2
据 Postow 介绍，吸引 T 细胞的关键就在于联合其它疗法，人为制造出一个“炎性”肿瘤（‘inflamed’ tumour）。 Yervoy 和 PD-1 抑制剂类药物，以及其它一大批试图影响 T 细胞的药物和疗法都已经单独进行过临床实验了。比如放疗就能够破坏肿瘤细胞，释放出肿瘤细胞抗原和分子，而这些肿瘤细胞抗原和分子就能够刺激机体的免疫系统，产生免疫反应。科研人员们用另外一种方法也能够改变患者的免疫系统，这种方法就是含有肿瘤细胞过表达蛋白的肿瘤疫苗（cancer vaccines），不过该产品也尚处在实验阶段。美国新泽西州 Celldex Therapeutics 公司的 CEO Anthony Marucci 认为，未来的发展方向一定是联合治疗。
细胞周期检查点蛋白抑制剂类药物最终还有可能与 T 细胞过继转移（adoptive T-cell transfer）类免疫治疗手段联用。 T 细胞过继转移疗法是一种个性化的治疗手段，医生们先将患者体内的 T 细胞采集出来，然后从中挑选出能够对肿瘤细胞起反应的 T 细胞。再对这些细胞进行体外扩增，同时用 IL-2 等分子对细胞进行刺激，最后再将细胞回输到患者体内。美国国立癌症研究院（National Cancer Institute, NCI）的肿瘤免疫学家 Steven Rosenberg 就对这种疗法进行过多次临床实验，他发现晚期黑色素瘤患者用这种方法治疗之后，有超过一半的人的肿瘤组织都有所缩小，有20%的患者达到了临床完全缓解。
有一种新型的 T 细胞过继疗法有望拓宽这种疗法的应用范围，也可以用来治疗其它多种肿瘤。这种新疗法是对患者自身的 T 细胞进行人工遗传学改造，使其能够表达一种人工靶向肿瘤细胞的受体，我们称这种受体为嵌合抗原受体（chimaeric antigen receptor）。有一项临床实验就对这种新型疗法的疗效进行了检测，该实验使用的是靶向 B 细胞的人工 T 细胞，科研人员们用这种 T 细胞来治疗急性白血病（acute leukaemia），结果在 16 名受试患者中有 14 人体内的肿瘤细胞都被清除干净了（M. L. Davila et al.Sci. Transl. Med. 6, 224ra25; 2014）.
但是受技术所限，这种 T 细胞过继疗法不可能得到大范围的推广和应用。到目前为止，只有少数几个医学学术科研机构进行过这方面的尝试。 Rosenberg 指出，在他们得到了最初几个实验结果之后，他们就被黑色素瘤患者们给缠上了，可是他们无法为每一位找上门来的患者进行服务。
在初期的研究工作告一段落之后，科研人员们开始对实验操作流程进行标准化和简化操作。这有利于这种免疫疗法进一步推广，再加上在急性白血病治疗工作中取得的突出成绩，有一大批工业界的投资人也被吸引了过来。比如瑞士巴塞尔的诺华制药公司（Novartis, based in Basel, Switzerland）就购买了美国新泽西州的一家公司，专门在美国开展提取患者自身 T 细胞的业务。这家公司将会是诺华制药公司进一步扩大临床实验规模的根据地，诺华公司计划年内在更多中心开展相关的临床实验。小型公司也都闻风而动。比如美国加利福尼亚州的Kite制药公司（Kite Pharmaceuticals in Santa Monica, California）就计划在2015年启动一个多中心的临床实验项目，用来检验 T 细胞过继疗法对某种淋巴瘤（lymphoma）的治疗效果，患上这种淋巴瘤的患者在确诊之后的 5 年内，大约有 37% 的人会因病逝世。
真正的靶标
对于 T 细胞过继疗法而言，还有另外一项重大挑战，那就是如何找到更多的靶点，进一步扩大该疗法的应用范围。因为只有找到了作用靶点，才有可能指引 T 细胞只攻击特定的肿瘤细胞，而不会误伤无辜，攻击其它非肿瘤细胞。这种免疫治疗策略已经在治疗白血病和其它几种 B 细胞来源肿瘤的临床实践中取得了非常好的效果。 B 细胞是 T 细胞之外的另外一种白细胞， B 细胞是人体内唯一表达 CD19 分子的细胞，所以我们只需要告诉 T 细胞攻击 CD19 +的细胞就能够起到专一性抗 B 细胞肿瘤的功效。虽然这种疗法也会伤及正常的 B 细胞，但是患者们都能够耐受这种副作用。可是在实体瘤（solid tumours）中寻找这种靶标可就没那么容易了，这是因为实体瘤和白血病这类流体瘤（liquid tumours）不一样，实体瘤的成分都非常复杂，非常的多元化，所以很难找到一种在所有实体瘤组分细胞上都表达的靶标分子。 Ribas 表示，寻找靶标，这是他们面前最大的一道障碍。找到了 CD19 这个靶标时的确让他们激动了好一阵子，可是没人知道下一个靶标会是什么。
科研人员们正在对数据量不断增长的各个基因表达数据库进行搜寻，希望能够找到合适的靶标分子。但是刺激机体针对某种蛋白分子发生免疫反应也是很危险的，就在好几年前，有 4 名患者就是因为参加了 T 细胞过继临床实验而死亡，那次实验里使用的靶标分子是 MAGE-A3 蛋白。这种 MAGE-A3 蛋白只在胚胎和某些成体肿瘤组织中才有表达，所以貌似是一个非常合适的抗癌靶标分子。但是科学家们后来发现，经过改造的 T 细胞也能够攻击人体的心脏和大脑组织，因为在这两个组织中也存在和 MAGE-A3 蛋白非常类似的蛋白分子。Kite制药公司的CEO Arie Belldegrun指出，这些 T 细胞可都是‘职业杀手’，只要发现了目标，哪怕就是正常细胞上表达的那么几个靶标分子，它们都会毫不犹豫地干掉这些细胞。
为了解决这个问题，英国的免疫治疗公司 ImmunoCore 开发了一种新型的生物信息技术，来搜寻在正常细胞上是否存在某种靶标分子的各种迹象。该公司还在用三维立体细胞培养技术进行药物安全性测试，因为这种立体培养的细胞更能够反应细胞天然的生存环境。他们用这种方法已经找到了 20 多个潜在的抗癌靶标分子。美国纽约 Sloan Kettering 纪念癌症中心的肿瘤遗传学家 Michel Sadelain 希望这种人工改造过的 T 细胞能够同时锁定两种靶标，这样能够提高抗癌的精确度，因为正常细胞同时表达两种癌症靶标的机会要小得多。
找到更多的靶标分子可以帮助我们治疗更多种不同的癌症。到目前为止，科学家们一直在重点研究黑色素瘤和肾癌，因为这两种肿瘤在早期的临床实验中对免疫治疗的反应最为明显，而且也被认为是人体免疫系统最容易识别的器官和组织。
据 Rosenberg 介绍，他参与过 11 次 T 细胞治疗临床实验，这些实验治疗的肿瘤各不相同，甚至包括非常罕见，也非常致命的间皮瘤（mesothelioma）。2012 年，抗癌免疫疗法的大门突然被打开了，我们突然之间就能够用抗癌免疫疗法治疗多种不同类型的肿瘤。因为有研究显示，细胞周期检查点蛋白抑制剂类新药 nivolumab 也能够使 18% 的某种晚期肺癌患者体内的肿块缩小（S. L. Topalian et al. N. Engl. J. Med. 366, 2443–2454; 2012）。因为肺癌是世界上发病率最高的肿瘤之一，所以这个实验结果让人非常激动，该结果意味着，我们有望使用免疫抗癌疗法挽救很多癌症患者的生命。 Ribas 着重指出， Yervoy 和 IL-2 都拿肺癌没办法，所以他们之前都认为是不可能用免疫疗法来治疗肺癌的，一点机会都没有。
不过据美国匹兹堡大学（University of Pittsburgh in Pennsylvania）的肿瘤研究学者 Lisa Butterfield 介绍，包括肝癌在内的其它几种肿瘤目前还无法用免疫疗法进行治疗。因为肝脏负责处理我们血液内的各种病原体和抗原，所以人体肝脏内的免疫系统受到了机体的格外“关注”，会特别小心，不会轻易在肝脏内发动免疫攻击，以免误伤正常的肝细胞。乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和卵巢癌也都存在类似的情况，这些组织都会抑制免疫细胞的功能。 Butterfield 认为，联合疗法也许能够解决这类问题。
联合疗法还能够拉抗癌疫苗（cancer vaccine）一把。虽然到目前为止，抗癌疫苗在临床实验中的表现都不太好，但是美国 MD Anderson 中心的肿瘤研究人员 Willem Overwijk 认为，抗癌疫苗与其它免疫疗法联用应该会起到一定的作用。
在经历过太多次的失败之后，最近出现的免疫疗法的抗癌新成果让很多科研人员，以及癌症患者，包括他们的家属们都倍感意外。 Gorman 恢复之后参加了很多次黑色素瘤病友们的葬礼。不过在几年之前，他的另一位朋友在使用了 Yervoy 之后也完全康复了。
Gorman 现在每两年都会去做一次体检，看看体内的黑色素瘤是否有复发。今年的 2 月，他意识到马上又要体检了，可是他自己也不太确定是不是到时间了，因为他已经有很多年都不再担心这个问题了。他说道：“我现在一点也不紧张，我相信我体内的免疫系统能够搞定一切。”
原文检索：Heidi Ledford. Cancer treatment: The killer within. Nature, 02 April 2014; doi:10.1038/508024a
来源： 肿瘤免疫细胞治疗资讯
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