2018年全球癌症统计数据显示，估计全球新发黑色素瘤病例超过28万，占总癌症新发病例的1.6%，每 10万人群中约有3例黑色素瘤；全球死亡病例超过6万，占总癌症死亡病例的0.6%，每20万癌症死亡人群中，约1例为黑色素瘤死亡。
中国的黑色素瘤跟国外的黑色素瘤存在着较大的差异，欧美最常见的为皮肤黑色素瘤，而肢端型黑色素瘤是亚洲人群黑色素瘤的主要发病亚型，与欧美的黑色素瘤在生物学特性上存在很大的差异，在治疗上也存在着很大的差异。
PD-1抗体单药治疗在皮肤型黑色素瘤的有效率可超过40%，但是对于肢端型黑色素瘤患者单药治疗大概只有13%-15%的有效率。相较于皮肤黑色素瘤，肢端黑色素瘤有着相对独特的临床病理特征以及基因突变特点，预后更差、死亡风险更高，其免疫治疗有效率较低，尚需进一步探索新的治疗策略。
卡瑞利珠单抗是国内自主研发的靶向PD-1的免疫检查点抑制剂，已分别于2019年，2020年获批用于治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤，晚期肝细胞癌和食管鳞癌的二线治疗以及非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，并于今年4月获批用于鼻咽癌的二线治疗。阿帕替尼是一种小分子抗血管生成类药物，主要通过抑制VEGFR发挥抗血管生成作用治疗恶性肿瘤，最早用于治疗胃癌，取得了较好效果。
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肢端黑色素瘤II期研究取得的卓越的疗效及生存期结果，为中国乃至亚洲人群高发的肢端型黑色素瘤患者找到更有希望的联合方案。这项研究的相关结果在2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上向各国学者展示。
北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科
2010年美国匹兹堡大学医学中心访问学者
CSCO黑色素瘤专业委员会青年委员
CSCO青年专家委员会委员
CSCO尿路上皮癌专业委员会秘书
北京抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会青年委员
研究介绍
研究背景：
转移性肢端型黑色素瘤患者抗PD-1抗体单药治疗效果不佳。阿帕替尼是一种血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，与抗PD-1抗体具有协同治疗作用。本项单中心、开放标签临床研究用于评估阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期处治肢端黑色素瘤患者的疗效和安全性。
研究方法：
纳入18-75岁、已经组织学确诊为不可切除或存在远处转移的一线治疗的肢端型黑色素瘤患者，排除未知的原发性黑色素瘤、脑转移、既往已接受抗PD-1单抗治疗的患者。入组患者接受卡瑞利珠单抗(200 mg，每2周静脉注射一次)联合阿帕替尼(250 mg，口服，每天一次)治疗，主要评估终点是ORR(RECIST 1.1标准)，次要评估终点是安全性和PFS。
研究结果：
截止2021年1月，可评价患者27例，2例CR，4例PR，63%的患者肿瘤缩小。ORR和DCR分别为22.2%和77.8%，中位PFS 8.0个月，1年肿瘤缓解持续率高达83.3%。
单变量分析显示，患者LDH水平高与PFS负相关，高基因拷贝数变异(CNV)和高肿瘤突变负荷(TMB)与疗效正相关。MDC1 基因突变可能与疗效相关，4例突变患者的肿瘤均缩小，2例获得PR。
96.7%的患者经历了治疗相关AEs(TRAEs)，包括手足综合征(40%)、蛋白尿(40%)、肝功能损伤(36.7%)和甲状腺功能减退(30%)。未出现剂量限制性毒性和非预期AE。
问：阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在转移性肢端黑色素瘤临床应用中有哪些优势和特点？设计本研究的考量以及您对这项研究结果的评价如何？
崔传亮教授：中国人群黑色素瘤和欧美人群黑色素的亚型差别比较大，肢端黑色素瘤是中国黑色素瘤患者最常见的亚型。但肢端黑色素瘤PD-1单抗单药治疗有效率大概只有15%左右，许多患者存在原发耐药。
为了进一步提高肢端黑色素瘤治疗的效果，我们设计了PD-1单抗为基础的免疫联合治疗方案，阿帕替尼是抗血管生成小分子药物，免疫联合抗血管生成治疗可能具有协同抗肿瘤作用，以提高中国肢端黑色素瘤患者的临床疗效和生存时间。
在郭军教授带领下，我们开展了本项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗转移性肢端型黑色素瘤的II期临床研究，非常可喜的看到了临床疗效的提高和生存时间的延长，卡瑞利珠单抗二线治疗黑色素瘤临床有效率为16.1%，联合治疗的临床有效率为22.2%，疾病控制率为77.8%，尤其是PFS达到8个月，相比单药治疗PFS 3-3.5个月，显著延长。对于治疗有效的患者，1年疗效维持率为83.3%，联合治疗的疗效可以长期维持并进一步转化。
另外，从临床治疗的管理角度来看，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的方案应用非常方便，定期应用卡瑞利珠单抗基础上口服阿帕替尼即可，且联合治疗总体耐受性良好，常见不良反应包括高血压、蛋白尿、轻至中度肝功能损伤。两药联合不良反应并未较单药明显增加，因此，对于患者而言，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的方案不仅可以改善临床疗效、提高生存时间，且未明显增加不良反应，是一种临床上比较可及的治疗方案
问：免疫单药治疗对于欧美人群高发的皮肤黑色素瘤疗效较好，但对于亚洲人群高发的肢端黑色素瘤疗效有限。本研究采用靶向治疗联合免疫的方案，极大提高了转移性肢端黑色素瘤治疗的疗效，这一研究有何临床启示？
崔传亮教授：从目前研究来看，肢端黑色素瘤与国外常见皮肤黑色素瘤亚型相比，其特征及皮肤基因组学有所差别，包括结构性变异、拷贝数变异增加，因此在临床疗效上也存在较大差异。为了进一步提高肢端黑色素瘤患者的疗效，更多的是在联合治疗方向上进行一些探索，其中联合抗血管生成是非常重要的探索方向。因为抗血管生成治疗除可以诱导肿瘤血管正常化以外，还可能起到免疫调节作用，从而改善肿瘤局部的免疫微环境，与免疫治疗具有协同增效作用。
从本项研究结果来看，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗提高了临床疗效并延长生存期，从一定程度上验证了治疗合理性和有效性。在其他黑色素瘤研究中也观察到了非常类似的结果，包括PD-单抗联合阿昔替尼，或PD-1单抗联和仑伐替尼。这也提示在肢端黑色素瘤患者中，PD-1单抗联和抗血管生成是行之有效的治疗手段，当然仍需更多的大规模临床研究以进一步验证这些结果。
问：您认为对肢端黑色素瘤等亚洲人群高发的黑色素瘤亚型，未来的探索方向是什么？
崔传亮教授：在这项临床研究中，对于临床疗效提高和生存期改善的患者，我们对其进行全基因组测序，希望能够进一步探讨分子机制以及筛选优势人群，这也是未来我们工作的方向和进一步的研究方向。
肢端黑色素瘤患者具有高拷贝数变异以及高肿瘤突变负荷，可以更多从免疫治疗和免疫联合治疗中获得疗效改善的结果。另外，肢端黑色素瘤治疗有效的患者表现出MDC1基因变异。这些分子标记物可能对于将来我们选择有效的获益人群有一些帮助。
在此临床研究基础上，我们会进一步进行相关的分析，期望在联合治疗方案上深入探索。在目前现有研究基础上探索其他药物进一步的联合治疗策略，希望能够进一步改善和提高肢端黑色素瘤这一中国最常见类型的疗效。
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