黑色素瘤在我国虽然是少见恶性肿瘤，但病死率高，发病率也在逐年增加。我国黑色素瘤与欧美白种人差异较大，两者在发病机制、生物学行为、基因组学、病理分期、治疗方案以及预后等方面差异较大。与其他实体瘤相比，黑色素瘤相对缺乏有效的治疗方案，预后差，生存期短。因此，关于开展我国黑色素瘤免疫治疗和靶向治疗研究的需求，尤为迫切和重要。
黑色素瘤被认为是免疫原性最高的实体瘤，也是最早开展免疫治疗临床实践的癌种。PD-1抑制剂帕博利珠单抗成功取得全球首个晚期黑色素瘤免疫治疗的适应证，开启了黑色素瘤免疫治疗新纪元。当前最新研究显示，超过60%的晚期黑色素瘤患者选择接受免疫治疗，免疫治疗已然成为晚期黑色素瘤的主要方案。虽然免疫治疗改善了部分黑色素瘤患者的生存情况，但免疫治疗后进展的现状依旧无法避免，此时应如何破解晚期黑色素瘤PD-(L)1耐药“魔咒”，填补临床刚需呢？
2020 ESMO大会，LEAP-004研究结果惊艳出场，展示了帕博利珠单抗联合仑伐替尼（可乐组合）治疗（单免或双免）免疫治疗后进展黑色素瘤患者的临床优势。刚刚结束的2021年ASCO大会重磅发布了LEAP-004研究的更新数据。
北京大学肿瘤医院斯璐教授和北京大学肿瘤医院连斌教授为我们解读2021ASCO最新LEAP-004研究，直击黑色素瘤免疫耐药。
北京大学肿瘤医院，主任医师，博士生导师
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会副主任委员
CSCO罕见肿瘤专委会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO患者教育专家委员会常委
CSCO免疫治疗专委会常委
《肿瘤学杂志》青年编委副主编
《Clinical Cancer Research》审稿专家
北京大学肿瘤医院黑色素瘤内科
肿瘤学博士，副主任医师，副教授
北京大学肿瘤学博士
美国Moffitt Cancer Center高级访问学者
CSCO黑色素瘤专家委员会委员兼秘书长
CSCO黑色素瘤诊疗指南专家组秘书、执笔人
北京市医管局青苗计划人才
北京市优秀人才青年骨干
北京市医管局培育计划人才
CSCO“35 under 35 最具潜力青年肿瘤医生
致力于黑色素瘤、泌尿生殖肿瘤的诊治研究，尤其专长于黏膜黑色素瘤的临床诊治及转化研究。以第一/共同第一作者于国际著名肿瘤学期刊发表SCI论文数篇，包括Annals of Oncology、Clinical Cancer Research、Annals of Surgical Oncology等杂志。第一作者论文入选2012年ASCO大会Oral Presentation、2016、2018年中国临床肿瘤学科基金优秀论文奖、2017年CSCO-CMT中国临床肿瘤学年度十大进展、北京大学医学部2017年度发表高水平论文。
1. 近年来，随着免疫治疗在黑色素瘤治疗中的逐渐普及，人们也越来越关注免疫治疗进展后应如何治疗，目前免疫治疗后出现进展的晚期黑色素瘤患者能够采用哪些治疗方法呢？
斯璐教授：黑色素瘤是最早启动免疫治疗临床研究的瘤种，不论是免疫单药还是联合治疗方案均取得了突破性进展。但现如今，临床仍然缺乏晚期黑色素瘤患者免疫耐药后的治疗方案，为此多个针对性研究相继开展。
2020年JCO杂志的LEAP系列研究，显示了可乐组合在多瘤种中的ⅠB/Ⅱ期应用数据，结果显示黑色素瘤中既往接受过免疫检查点抑制剂的比例为43%，可乐组合客观缓解率为48%。2020 ESMO会议报道了可乐组合针对单免和双免耐药的实体瘤的两项研究，有针对黑色素瘤的LEAP-004研究和针对实体瘤的LEAP-005研究（三阴性乳腺癌、卵巢癌，结直肠癌等瘤种）。其中可乐组合在黑色素瘤中的LEAP-004研究，结果最具有代表性。该研究应用仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗既往接受过PD-(L)1抑制剂单药/联合CTLA-4或其他疗法后出现PD的晚期黑色素瘤患者，显示出良好的疗效和可控的安全性。结果显示ORR为21.4%，中位OS为13.9个月。之前使用过双免的患者有效率更高，ORR为31%。从亚组分析看，仅有淋巴结和肺转移的患者有效率明显高于其他患者，ORR分别达40%和50%，LDH正常患者则约为30%。
今年ASCO报道了LEAP-004研究更新结果，ORR虽然仍为21.4%，但亚组分析显示，既往接受抗PD-1+抗CTLA-4双免治疗后进展的患者ORR更高，达到33.3%。此外，DCR为66.0%，中位DOR增加至8.3个月；且取得CR的患者数量从2例增加至3例。
帕博利珠单抗+仑伐替尼ORR、DCR数据
帕博利珠单抗+仑伐替尼的DOR数据
各亚组ORR、DCR、PD情况
LEAP-004研究帕博利珠单抗+仑伐替尼的PFS和OS数据
连斌教授：除了免疫联合靶向治疗的迅猛进展外，双免疫疗法也初显成效，2021年5月JCO杂志更新了帕博利珠单抗+低剂量Ipilimumab（CTLA-4）用于既往PD-1单抗治疗后出现进展的黑色素瘤的研究数据，结果同样证实疗效且安全可控，该方案的ORR仍为31%，中位PFS为5.0个月。
此外，IL-12抗肿瘤基因疗法、肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TILs）、TLR1/TLR2激动剂、溶瘤病毒等创新疗法，均在黑色素瘤免疫耐药后的治疗领域取得进展。例如，ASCO在2018年报道Ipi+TLR-9激动剂治疗PD-1单抗耐药的黑色素瘤达到38%的有效率；2019年报道TIL细胞治疗PD-1单抗耐药的黑色素瘤达到38%的有效率；2020年报道使用双免治疗单免耐药的黑色素瘤达到30%左右的有效率；另外在C-144-01研究中，纳入66例经免疫、靶向多线治疗进展患者，利用TILs治疗的ORR为36.4%，DCR为80.3%，mDOR仍未达到。越来越多的中国学者也做出了贡献，2021年AACR会议上郭军教授团队崔传亮教授报道了Sitravatinib联合替雷利珠单抗治疗PD-1耐药的黑色素瘤（N=25），在肢端和黏膜等特殊部位的黑色素瘤中看到了较好的初步结果。
可见，不论是免疫联合治疗，还是其他创新疗法，正在努力为免疫难治性晚期黑色素瘤患者创造生存机会。
2. 您认为LEAP-004研究具有哪些优势，作用机制有何特别之处？此外，对于未来恶性黑色素瘤的治疗方向有何启示？
斯璐教授： LEAP-004研究的入组患者具有原发性耐药患者比例高，患者基线情况较差的特征，这样的背景下，取得如今的成绩实属不易。其中，原发耐药患者的比例为70.9%，转移性继发耐药患者比例为21.4%。入组病例基线差，LDH升高占55.3%（其中≥2xULN占20.4%），脑转移占14.6%，总体瘤负荷较大；66.9%患者接受过2线以上的全身治疗方案，最终入组患者中有29.1%患者接受过双免治疗。基于这样的患者基线情况，整体人群的ORR仍为21.4%，双免耐药的患者有效率更达到33.3%，为临床免疫治疗耐药患者提供了新的希望。
LEAP-004研究入组患者基线特征
LEAP-004研究原发、继发耐药患者亚组ORR、DCR、PD情况
对比LEAP-004研究和帕博利珠单抗+低剂量Ipilimumab双免研究（K+Ipi研究），不难发现LEAP-004研究中患者的基线情况更差，两组LDH升高的患者占比分别为55.3% vs 24%，其中≥2xULN占比分别为20.4% vs 7%，脑转移占比为14.6% vs 7%，LEAP004研究的患者基线总体瘤负荷更大。回顾两研究当中的ORR结果，LEAP-004研究双免耐药亚组的ORR为33.3%，优于K+Ipi研究中31%的ORR结果。这样的结果，再次验证了帕博利珠单抗+仑伐替尼对于晚期黑色素瘤患者的潜力无限。
K+Ipi研究入组患者基线特征
连斌教授：帕博利珠单抗和仑伐替尼分别是免疫治疗和靶向治疗的代表性药物，两种药物分别具有不同的作用机制，两者相辅相成、强强联合，从而带来更强的抗肿瘤效应，这恰恰是LEAP-004研究的优势所在，也为解决黑色素瘤耐药性的难题提供了新的研究方向。其相互作用机制在于，抗血管生成药物仑伐替尼可抑制肿瘤细胞和TAM的生长分化，同时通过降低肿瘤相关巨噬细胞的水平和提高CD8+T细胞的浸润，进而增强PD-1抑制剂帕博利珠单抗的抗肿瘤活性。PD-1抑制剂则能够抑制中性粒细胞的招募，包括CXCL2表达等，导致局部的中性粒细胞浸润下降，进一步提高仑伐替尼的整体疗效。两者联合，不但能阻断PD-1的免疫逃逸通路，抑制分化成肿瘤细胞的免疫逃逸“帮凶”TAM，还能减少中性粒细胞浸润，提高T淋巴细胞的功能。帕博利珠单抗+仑伐替尼的“双剑合璧”组合协同增效，为免疫耐药的晚期黑色素瘤治疗增添一张“底牌”和新希望。
其次，除了协同作用，免疫治疗独特的“长拖尾效应”再次使得部分从免疫治疗中获益的患者依然可以持续得到稳定的效果。这种优势来源于免疫治疗的独特作用机制，其一旦起效可以通过自身的免疫记忆提供长期的免疫保护，从而实现肿瘤患者长期生存的可能性。
但由于黑色素瘤耐药机制的多样性和复杂性，因此制定治疗策略时需要结合肿瘤分期、肿瘤抗原特点、基因多态性等全面因素，采用不同的治疗方法，实现个体化精准治疗，才能更好地为患者带来生存获益。此外，应深入探索导致耐药的通路及其相互作用，阐明肿瘤的耐药机制，进一步为免疫耐药患者的治疗方向提供新的研究思路。
3. “可乐组合”在恶黑领域除了leap-004以外，在一线领域也开展了全球大型III期研究leap-003，您所在的北京大学肿瘤医院也是该研究在中国的牵头中心，您认为免疫联合靶向治疗用于恶黑一线治疗的未来趋势如何？
斯璐教授：新的免疫治疗时代从黑色素瘤开始启航，这些研究改写了黑色素瘤的治疗模式和预后。其中，LEAP-003研究是一项全球、Ⅲ期、随机、对照、多中心临床研究，其入组患者主要是晚期初治的或BRAFi/MEKi失败的黑色素瘤患者。该研究正在招募中，我国有6家中心参与了这项研究，期待能为中国患者带来获益。
目前，晚期黑色素瘤的两大主要治疗手段为靶向和免疫治疗，而两种治疗方式都面临着各自的挑战。在中国，大部分黑色素瘤患者仍然无法通过单药PD-1抑制剂获益；而靶向治疗有效率高，但不论BRAF抑制剂还是双靶都面临着会出现耐药的挑战。因此，面对临床的治疗瓶颈，通过联合治疗来提升疗效必定是研究探索的方向。
4. 目前免疫联合靶向治疗方案已经在黑色素瘤治疗中体现出突出的临床疗效，而“可乐组合”已横跨多癌种，致力于更好得造福患者，那么该组合在其他领域又有怎样的表现呢？
斯璐教授：在众多免疫联合靶向药物治疗方案中，“可乐组合”一直是各大顶级肿瘤杂志和国际性会议的常客，去年LEAP-005研究采用仑伐替尼+帕博利珠单抗的联合用药方案，治疗经治的晚期实体肿瘤患者，主要包含六大癌种：三阴性乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌、多形胶质母细胞瘤、胆囊癌，整体缓解率最高达到32%，并且它以独特的优势斩获肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域的FDA突破性疗法认定，且已获批用于晚期子宫内膜癌的二线治疗。
连斌教授：“可乐组合”在各癌种的临床研究中，表现最佳的当属肾透明细胞癌，ORR高达52%，PD-1/PD-L1耐药患者也可获益。2020ASCO会议上公布了可乐组合后线治疗肾透明细胞癌患者的临床数据，共入组了104名转移性透明细胞肾细胞癌患者，58%的患者先前已经接受过2种以上疗法。结果显示，总体ORR为55%，PR为55%；mDOR为12个月，mPFS达到11.7个月，12个月PFS率为45%；mOS尚未达到，12个月OS率为77%。
此外，“可乐组合”后线治疗NSCLC的LEAP-006研究中取得了33%的ORR，一线治疗肝细胞癌的中位OS长达22个月，治疗MSS型肠癌的DCR为47%，经治胆道肿瘤患者的DCR为68%。可见，“可乐组合”在临床上展现出卓越而全面的疗效，未来无限潜力，也期待未来更多临床数据的发布，推进更多适应证获批，造福广大患者。
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