2021年 6 月 4 ～8 日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将以线上会议的形式召开，目前 ASCO 官网已经公布了会议摘要。作为全世界规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，众多最新研究进展将在ASCO年会上公布。在本届ASCO大会上，北京大学肿瘤郭军教授团队在黑色素瘤领域斩获2项口头报告及5项壁报展示。崔传亮教授介绍其汇报的1项口头报告，以及在壁报环节中的4项中国原创研究。
研究简介
郭军教授、崔传亮教授团队的“A phase 2 clinical trial of neoadjuvant anti-PD-1 ab (Toripalimab) plus axitinib in resectable mucosal melanoma（阿昔替尼联合特瑞普利单抗用于黏膜黑色素瘤的新辅助治疗的II期临床研究）”入选本次大会口头报告。
背景：可切除黏膜黑色素瘤（MuM）患者的预后很差。在1b期试验中，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗转移性MuM的结果良好，ORR为48.3%，中位PFS为7.5个月。该联合治疗或可改善可切除MuM新辅助治疗的病理缓解率，因此我们进行了这项单臂2期试验。
方法：入组患者为经组织学证实可切除（局部或区域淋巴结转移）MuM成人（18-75岁）患者。排除标准包括眼部或不明原因的原发性黑色素瘤、远处转移性疾病或曾使用抗PD-1抗体。患者接受特瑞普利单抗3mg/kg Q2W联合阿昔替尼5mg BID治疗8周作为新辅助治疗，术后1-3周开始瑞普利单抗3mg/kg Q2W辅助治疗，共52周。主要终点为根据INMC评价的病理缓解率（pCR+pPR，pCR定义为完全没有残留的肿瘤细胞，pPR定义为≤50%的肿瘤细胞）；次要终点是ITT人群中的无复发生存期（RFS）。
结果：从2019年8月到2020年12月，共入组21例患者，中位年龄62岁；男性占28.6%。原发部位：女性生殖器8例（1例尿道，7例阴道），食管5例，肛门直肠4例，头颈部4例（鼻腔3例，口腔1例），其中局部病变占47.6%（T3/4 60%），合并区域淋巴结转移占52.4%；基因突变：cKit 4例（1扩增），NRAS 2例，Braf 1例，mTOR 1例。3-4级治疗相关不良事件率为23.8%（肝功能损伤14.3%，高血糖9.5%，高血压4.8%）。手术13例（局部切除30.8%，广泛切除±淋巴结清扫 72.7%），5例仍在新辅助治疗中。1例因骨转移不能手术，2例因COVID-19疫情而退出。中位随访时间为59周，病理缓解率为28.6%（4/14，2pCR，2pPR）。术后标本中61.5%（8/13）有显著的淋巴细胞浸润，CD3+、CD8+淋巴细胞均显著增加。缓解者病理可看到大量浆细胞、组织细胞浸润，并出现明显的玻璃样纤维变性。到目前为止，RFS达到55.7周。5例pNR患者（＞50%活细胞）病情进展，1例局部复发，1例局部淋巴结转移，3例远处转移。中位RFS尚未达到。
结论：特瑞普利单抗联合阿昔替尼在可切除MM的新辅助治疗中具有良好的耐受性和病理缓解率，为首项报道的MuM新辅助治疗的临床研究。
此外，郭军教授、崔传亮教授团队在黑色素瘤领域还有4项中国原创研究（摘要号：9559、9554、9539、9573）入选本次大会壁报环节，详见下文介绍。
北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科
2010年美国匹兹堡大学医学中心访问学者
CSCO黑色素瘤专业委员会青年委员
CSCO青年专家委员会委员
CSCO尿路上皮癌专业委员会秘书
北京抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会青年委员
研究者说
本届ASCO上即将发布的阿昔替尼联合特瑞普利单抗用于黏膜黑色素瘤新辅助治疗的II期研究，请您介绍一下该研究的主要结果和临床意义。
崔传亮教授：黏膜黑色素瘤是国人常见亚型，以就诊时分期晚、局部手术难度大、术后复发转移风险高为特点。围手术期治疗研究缺乏，尚无新辅助治疗的相关报道。去年ASCO大会上，郭军教授团队的口头报道首次报告了PD-1单抗联合抗血管生成小分子TKI（特瑞普利单抗+阿昔替尼）显著提高了晚期黏膜型黑色素瘤的疗效，因此，我们希望能将此方案应用于术前治疗，从而改善早期黏膜型患者的生存预后。
这项研究截止投稿前共入组21例患者，其中13例完成手术治疗，5例仍在新辅助治疗期，病理缓解率（pCR+pPR）达到了28.6%；随着研究随访的进行，目前新的疗效数据显示病理缓解率达到了30%。在以往的新辅助治疗中，病理缓解率被认为是长期生存改善的预后指标。我们这项研究也观察到，接受新辅助治疗患者的中位RFS达到55.7周，取得比较好的生存获益。术后组织标本检测提示，CD3+、CD8+ TIL相较于基线显著增加并与病理缓解相关，这也预示这PD-1单抗+阿昔替尼的术前治疗增强了肿瘤免疫，有望在后续随访中转化为生存获益的优势。
这项黏膜黑色素瘤的新辅助治疗具有非常强的创新意义，对国内外黏膜型患者的治疗模式具有重要的参考价值，因此入选了本届ASCO大会的口头报告。我们也期待随着研究的持续进行，后续的研究结果可以为更为优化的黏膜型黑色素瘤的治疗模式的建立提供询证医学证据。
北京大学肿瘤医院团队还有其他一些研究入选本次大会的壁报环节，包括其他模式的联合免疫治疗或单药免疫治疗，用于黑色素瘤辅助治疗或解救治疗的研究。请您简要介绍一下这些研究成果？
崔传亮教授：今年ASCO大会，郭军教授团队还有几项其他研究也入选了ASCO的壁报环节。在此向大家简单介绍一下。
摘要号9573是一项PD-1单抗对比大剂量IFN-a2b辅助治疗已切除黏膜型黑色素瘤的多中心II期研究。结果显示，特瑞普利单抗与干扰素在黏膜黑色素瘤患者中有相似的RFS获益，两组RFS时间均超过13个月（13.6 vs 13.9个月），好于历史数据的4-6个月；在PD-L1阳性人群中，特瑞普利单抗组RFS较干扰素组延长了6.2个月（17.3 vs 11.1个月）。并且特瑞普利单抗的3-4级不良事件率显著低于大剂量干扰素（15.1% vs 83.3%）。综上，PD-1单抗和大剂量干扰素辅助治疗黏膜黑色素瘤均可带来生存获益，尤其是PD-L1阳性患者在PD-1单抗治疗中获益更明显，且不良反应更少。
摘要号9539的这项临床研究则评价了PD-1单抗卡瑞普利联合阿帕替尼用于晚期肢端型黑色素瘤一线治疗。我们知道肢端型是我国另一常见的黑色素瘤亚型，既往单药PD-1单抗的有效率约为15%，中位PFS约为3个月。我们希望通过PD-1单抗联合抗血管生成TKI的方案提高肢端亚型患者的疗效。这项单臂研究共入组30例患者，卡瑞普利联合阿帕替尼的ORR达到22.2%，DCR为77.8%，中位PFS则达到8.0个月，明显优于单药PD-1单抗的历史数据。正是基于这项研究，2021年CSCO黑色素瘤指南修订时，拟将卡瑞普利联合阿帕替尼作为一线治疗的III级推荐。
摘要号9559是一项特瑞普利联合病灶内注射OrienX010治疗IV期黑色素瘤伴肝转移的1b期临床试验。我们知道黑色素瘤肝转移患者预后非常差，临床治疗非常困难，中位生存期仅有3-4个月。既往研究提示，溶瘤病毒瘤内注射联合PD-1单抗具有比较明确的协同增效作用，因此我们将这一联合策略用于黑色素瘤肝转移的患者。这项研究共入组15例患者，结果显示该联合模式下肝脏注射区域和非注射区域的缓解率分别为40%和28.5%，肝脏外转移灶的缓解率则为23%；中位PFS尚未到达，其中PR患者的PFS已经超过1年（72周）；活检结果也看到非常明确的TIL增加。该研究仍在进行中，我们希望将来的研究中能为黑色素瘤肝转移的患者提供新的联合治疗模式，给患者带来生存获益。
摘要号9554是一项评估HX008治疗晚期黑色素瘤的单臂、多中心、II期研究。HX008是我国自主研发的重组人源化抗PD-1单克隆抗体。这项研究入组了119例经治疗晚期黑色素瘤患者，包括肢端型、黏膜型、皮肤型等不同亚型。结果显示，根据RECIST标准的ORR达到了18.49%，而根据免疫治疗iRECIST标准的ORR则为20.17%，且不同亚型均有效（皮肤型36.36%，肢端型14.52%，黏膜型8.7%，未知型25% ），目前随访的中位PFS和OS分别为3.25个月和17.9个月。该研究的结果有望使HX008获批成为中国黑色素瘤患者的新PD-1治疗选择。
第一次登上肿瘤学最高学术殿堂进行大会口头报告，您的感受和收获是什么？您对未来开展更多中国原创研究，向世界发出中国声音有何期待？
崔传亮教授：非常荣幸能作为中国学者代表我们的研究团队站在ASCO口头报告的舞台上，向全球同道介绍我们团队的研究成果，传递中国黑色素瘤的声音。在郭军教授的带领下，在亚洲的肢端、黏膜型黑色素瘤等领域做出许多创新研究，向国际同行介绍更多的中国经验，为指南提供更多更高级别的询证医学证据。
随着我们临床研究和实践经验不断的丰富和完善，尤其是结合中国患者不同的分子组学特征和不同的疾病亚型，相信在不远的将来，会有更多的国内或国际多中心研究的开展，取得更多有益的研究成果。中国的研究者也能够站在国际学术舞台上，分享更多、更好的治疗方案，造福更多的黑色素瘤患者。
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