NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，占成熟T细胞淋巴瘤10%，好发于亚洲人群，主要累及结外，其中大部分为鼻型。由于该病呈高度侵袭性，患者预后差，亟需高效、特异性的治疗手段。【肿瘤资讯】邀请到湖南省肿瘤医院周辉教授为大家进行精要盘点。
湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科主任
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
湖南省淋巴瘤诊疗中心主任
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学组委员
中国医促会肿瘤内科分会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会副主任委员
CSCO抗淋巴瘤联盟委员
CSCO抗白血病联盟委员
中国抗癌协会青年理事会理事
在NKTCL治疗之前，需要进行明确的分期。既往使用的是Ann Arbor分期系统，大致将Ⅰ期、Ⅱ期和 Ⅱ期大包块划分为局限期，而将Ⅲ期和Ⅳ期划分为进展期［1］。林桐榆教授团队与国际多中心合作，基于全球多个中心ENKTL患者数据建立了全球首个独立的分期系统，命名为中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）和亚洲淋巴瘤协作组（ALSG）分期系统，简称CA分期［2］。基于训练队列的1168例ENKTL患者的数据，CA分期将ENKTL患者分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期及Ⅳ期。CA分期系统相较于AASS分期，患者分布更均匀，更能指导预后。
NKTCL传统治疗
早期NKTCL 需要进行风险分层治疗，Ⅰ期无危险因素（年龄<60 岁，ECOG 0~1分，LDH 正常，Ⅰ期无原发肿瘤局部广泛侵犯），单纯放疗即可取得较好的效果，和综合治疗结果相似，单纯放疗、放疗后化疗和化疗后放疗的5 年总生存（OS）分别为88.8%、86.9% 和86.3%（P = 0.972）。
Ⅰ期伴有危险因素及Ⅱ期，放疗和化疗综合治疗是标准治疗，单纯放疗或单纯化疗都存在高的进展和复发风险。早期NKTCL 即使诱导化疗达到CR，仍有很高的复发率，OS较综合治疗组低，因此，不推荐单纯化疗。早期NKTCL 接受综合治疗时，有诱导化疗序贯放疗、夹心放化疗或放疗后序贯辅助化疗等，目前诱导化疗序贯放疗是临床最多选择的模式；同期放化疗在日本和韩国常见，但其他国家少见，口腔黏膜炎较高。有研究认为同期放化疗与序贯化放疗疗效相当，同时有研究显示，化疗后早放疗优于延迟放疗。晚期NKTCL 以化疗为主，残存病灶可考虑局部加放疗。
含左旋门冬酰胺酶的化疗方案是NKTCL 最有效的全身化疗方案。建议推荐应用高效低毒的化疗方案（特别是早期NKTCL 的化疗方案），如P-GemOx 等方案，是现阶段治疗应用简便和性价比高的治疗选择。NCCN 指南推荐的SMILE 和AspaMetDex 方案有效率高，但毒性亦非常明显，并出现治疗相关死亡，需慎重选择，并做个体化处理。
既往ENKL的化疗方案均采用含有蒽环类方案，其疗效不甚理想，可能与ENKL表达多药耐药基因和高水平的P糖蛋白有关，近年来，人们将不受多药耐药基因影响的左旋门冬酰胺酶加入ENKL的化疗方案中，疗效较前有了显著提高。
培门冬酶是门冬酰胺酶的聚乙二醇偶联化合物，与左旋门冬酰胺酶相比具有两大优点：其一，半衰期约是左旋门冬酰胺酶的 5 倍，所以其作用时间长，临床使用方便。其二，培门冬酶免疫原性低，不易发生过敏反应。即使对于应用左旋门冬酰胺酶过敏者，仍可应用培门冬酶。在培门冬酶联合化疗的DDGP方案 v.s SMILE方案的II期研究的探索中，DDGP组的3年期PFS率和5年OS率均高于SMILE组（3年PFS率分别为56.6%和41.8%，P = 0.004；5年OS率分别为74.3%和51.7%，P = 0.02）。
除此之外，美国血液和骨髓移植学会的指南支持使用自体（强）和异基因（弱）造血干细胞移植（HSCT）治疗局部ENKL的化疗敏感性复发疾病，或作为晚期ENKL的一线巩固治疗。相反，不推荐HSCT作为局限期ENKL的一线巩固治疗。
欧洲医学肿瘤学会临床实践指南仅在确定哪种疗法最适合ENKL的算法中列出了自体HSCT，然而，亚洲的专家提出，当用于高危患者时，预先同种异体HSCT是有益的，由于所有这些建议都是基于回顾性分析，并且可能受到专家意见的影响，因此需要进一步研究确定哪种HSCT最适合治疗ENKL。
NKTCL治疗进展
米托蒽醌脂质体（MA）为一种蒽醌抗肿瘤新药，其结构及抗癌作用与阿霉素相近，因其无氨基糖结构，不产生自由基，且有抑制脂质过氧化作用，故对心脏毒性较低。MA作用机制表明，由于MA可杀灭任何细胞周期的癌细胞，增殖与非增殖细胞均受到抑制，因此，可视MA为细胞周期非特异性药物，而且，分裂细胞比休止细胞对本品更敏感，S后期对本品最敏感。在一项前瞻性的多中心Ⅱ期单臂临床试验中，对MA治疗复发／难治性（R/R）PTCL和ENKTL的安全性和有效性进行了评估，结果显示，NKTCL的客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率分别为61.1%和33.3%，而且，总体人群的中位PFS为6.7个月（5.5 ~ 10.4），6个月PFS率为55.3%；总体人群的中位OS为16.3个月（10.7 ~ NE），6个月OS率为74.9%［3］。
PD-1单抗或西达本胺单药治疗R/R ENKTL的疗效，乏善可陈，但是，在两者联合治疗的一项前瞻性、多中心的单臂Ⅰb/Ⅱ期试验的探索中，结果显示在36例可评估反应的患者中，ORR达到58.3%，包括16例（44.4％）CR和5例（13.9％）PR；在独立审查委员会（IRC）评估的治疗持续时间（DOR）和无疾病进展生存（PFS）显示，中位DOR时间超过9.2个月，1年OS为79.1%，1年PFS为66.0%；PD-L1 联合阳性分数（CPS）≥30%的患者从治疗中获益更多，安全性可控［4］。
IBI318拉近并桥接表达PD-L1的肿瘤细胞和表达PD-1的T细胞，形成免疫突触，使得T细胞和肿瘤细胞直接发生作用，更有利于解除T细胞抑制或耐受，激活T细胞抗肿瘤活性。目前，评估IBI318单药在复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）中的疗效和安全性的多中心、开放性、Ⅰb/Ⅱ期临床研究正在申报中。
AK104是国际首个进入临床试验的的靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，目前正在进行治疗复发或难治外周T细胞淋巴瘤（PTCL包括NKTCL）多中心、开放性、Ⅰb/Ⅱ期临床研究的申报。
Daratumumab是一种靶向CD38的IgG1κ单克隆抗体，在一项Daratumumab单药治疗R/R ENKTL的开放性、多中心的II期单臂研究中显示，患者的ORR达到25.0%（95%CI 11.5 ~ 43.4），临床受益率（CR+PR+病情稳定）达到43.8%（95%CI 26.4 ~ 62.3）。在临床研究截止时，中位PFS为53天（95%CI 43 ~ 106），4个月PFS率为13.0%（95%CI 3.3 ~ 29.5）；中位OS为141天（95%CI 94 ~ 438），6个月OS率为42.9%（95%CI 23.5 ~ 61.0），安全性可接受。
总结
免疫逃逸在NKTCL，受多种因素影响，比如EBV感染，基因突变等，导致PD-L1表达升高，为PD-1单抗治疗提供了生物学基础。
对于ENKTL，天冬酰胺酶的应用提高了生存获益，但是复发后治疗值得关注。PD-1单抗及其他机制药物在ENKTL中显示了一定的疗效，未来可以使用免疫靶向联合疗法或利用生物标志物筛选患者从而达到更好的疗效。
［1］Cheson BD, et al. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. J Clin Oncol. 2014 Sep 20;32(27):3059-68.
［2］Huangming Hong, et al. A Proposal for a New Staging System for Extranodal Natural Killer T-cell Lymphoma: A Multicenter Study From China and Asia Lymphoma Study Group. Leukemia. 2020 Feb 17. Online ahead of print.
［4］ 2020ASH: Oral 644.
审核编号：视频CN-80084 文章CN-80197
以上内容仅供医疗卫生专业人士参考
排版编辑：肿瘤资讯-Goo
苏公网安备 32059002004080号
