上皮性卵巢癌（EOC）是一种原发性高级别浆液性癌（HGSOC），是妇科肿瘤中死亡率和发病率较高的主要疾病之一，以肿瘤细胞减灭术和铂类化疗为其主要治疗方法1。HGSOC的分子特征显示，高达50%的患者存在同源重组修复（HRR）缺陷，对多聚ADP-核糖抑制剂（PARPi）敏感2。然而，耐药情况时有发生，如何克服耐药成为临床关注问题。2023年9月，Int J Mol Sci杂志上发表的一篇综述探讨了PARPi的耐药机制及应对措施的相关问题2。【肿瘤资讯】特此整理，详情如下。
耐药机制
PARPi是美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于BRCA1和BRCA2基因突变EOC的靶向药物。无论BRCA基因突变情况如何，铂敏感复发EOC患者均可根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐意见使用PARPi治疗。虽然PARPi通常具有较好的初始反应，但许多患者会因肿瘤细胞对PARPi产生耐药性而导致疾病进展或复发。PARPi耐药的主要机制有以下三种2：
HRR恢复
HRR恢复是最常见的PARPi获得性耐药机制。HRR的直接恢复由逆转突变介导，逆转突变可使作为HRR基因去甲基化启动子的突变基因恢复野生型功能。逆转突变是一种体细胞碱基替换或插入/缺失靠近蛋白质的主要突变，可恢复基因的开放阅读框（ORF）和功能性蛋白质，它们是PARPi耐药的关键机制。
复制叉稳定性恢复
BRCA1和BRCA2不仅参与DNA损伤反应，还参与细胞周期S期复制叉的稳定，BRCA1和BRCA2缺失与复制叉停滞有关，可导致复制应激，进而导致基因组不稳定和BRCA突变细胞的特征，即化学敏感性3。特别是在BRCA1/2缺失的细胞中，如果MRE11（负责处理停滞的复制叉）活性失控，就会导致停滞的复制叉切除失控和基因组不稳定4；而复制叉稳定性恢复与PARPi耐药的发展有关。
药物外排泵上调
药物外排泵ABCB1蛋白又称MDR-1（多药耐药性）蛋白或P-糖蛋白（P-GP），是一种ATP依赖性膜转运体，负责多种化疗药物的外流并防止其在肿瘤细胞内蓄积。P-GP过表达是最早提出的PARPi以及紫杉类药物和铂类药物耐药性机制之一2。细胞系和动物模型研究表明，PARPi是该转运体的底物，且耐药细胞株对奥拉帕利（olaparib）的耐药性表现出P-GP的上调5。研究显示：根据P-GP融合的存在情况对患者进行治疗，可能会导致使用不是P-GP底物或PGP底物较差的药物进行治疗6,7。
PARPi耐药防治策略
目前正在开发多种策略以防止或延缓PARPi耐药，其中最受关注的是与免疫检查点抑制剂（ICIs）和靶向药物的联合治疗策略2。
PARP抑制剂联合化疗
PARPi与化疗药物联合使用是克服PARPi耐药的一种潜在策略，可防止原发性耐药的发生。然而，安全性问题不容忽视。
PARPi联合ICIs
有证据表明HRD患者肿瘤突变负荷（TMB）较高，抗肿瘤免疫反应增强8。PARPi可上调PD-L1表达，从而增强联合用药的抗肿瘤效果2。目前评估PARPi联合ICIs的临床试验结果好坏参半。
PARPi联合抗血管生成药物
血管生成在卵巢癌发病机制中起着关键作用。临床前数据已经证明了PARPi与抗血管生成药物之间的协同作用。两种作用机制不同的血管生成抑制剂已在晚期卵巢癌患者中显示出抗肿瘤活性9,10。尽管在总生存期（OS）方面，联合用药并不优于单一用药，而且在总人群中的结果也存在矛盾结果，但这种联合策略对于不适合或拒绝化疗的患者来说可能是一种可行的替代疗法。此外，对于铂耐药复发（PRR）卵巢癌患者以及根据耐药机制对PARPi耐药的患者来说，这也是一种可行的选择2。
PARPi联合BET抑制剂
溴结构域和末端外结构域（BET）蛋白在表观遗传基因调控和诱导癌基因转录方面发挥着至关重要的作用。BET抑制剂可间接抑制同源重组（HR），减少BRCA1和RAD51的转录，导致PARPi再次敏感。此外，BET抑制剂可增强PARP诱导的DNA损伤，BET抑制剂和PARP抑制剂具有协同抗肿瘤活性。因此，这种联合疗法也可作为一种治疗策略，用于HR阳性肿瘤2。
PARPi联合放疗
临床前研究表明，PARPi可使癌细胞对电离辐射敏感。事实上，在使用PARPi治疗期间照射癌细胞会增加DSB11。此外，其他癌症（如肺癌）的治疗经验也证明，局部治疗寡进展性疾病的疗效与全身治疗相同。因此，将PARPi与放疗相结合是一种很有前景的策略，可增强DNA损伤并延长PARPi的疗效。然而，其可行性取决于转移灶的大小和数量2。因此，治疗方法必须个性化，并由多学科团队共同讨论。
ATR抑制剂
ATR是一种激酶，可对多种应激做出反应。它控制细胞周期检查点的激活，确保细胞周期在DNA损伤时停滞2。因此，ATR是一个很好的靶点，因为抑制它可促进DNA损伤细胞过早进入有丝分裂。目前正在研究ATR抑制剂的单一疗法和联合疗法2。
CHK1抑制剂
在ATR的下游，CHK1参与了细胞周期的停滞，从而导致S期细胞的分叉崩溃和细胞死亡。已有临床前研究证实，ATR和CHK1抑制剂与PARPi联合具有协同作用2。
WEE1抑制剂
WEE1是一种激酶，可调节G2/M进程、中断细胞周期并为DNA损伤修复提供时间，抑制WEE1可使BRCA缺陷细胞对PARPi再次敏感。将WEE1或ATR抑制剂与PARPi或化疗联合使用是一种前景方法。然而，毒性也是关注的问题。特异性更强的新一代WEE1、ATR或PARPi有助于解决这一难题。此外，序贯给药而不是同步给药也是一种有效的替代方案。
间接抑制HR
克服PARPi耐药的另一个潜在策略是间接抑制HR。针对PI3K-AKT通路的药物可实现这一目标，该通路已被证明会损害HR。这些靶向疗法正在开发中，据报道与PARPi具有协同活性2。
DNA聚合酶θ抑制剂
DNA聚合酶θ（POLQ）抑制剂是一个越来越受关注的研究领域。HR缺陷细胞的DNADSB修复依赖于微组蛋白介导的末端连接（MMEJ）途径，而该途径由POLQ驱动。因此，POLQ抑制剂可能对PARPi耐药肿瘤和对PARP不耐受的肿瘤都有效，可预防或延缓发病2。
结论
尽管 PARPi在治疗卵巢癌方面显示出较好的疗效，但克服耐药性仍是目前面临的一大挑战。目前，针对PARPi耐药机制，诸多PARPi联合策略以及针对不同通路的新药正在开发中，结果令人期待。未来有待进一步了解PARPi耐药机制，以改善患者结局。
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