随着靶向治疗和免疫治疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中取得了成功，近年来，越来越多的靶向治疗临床研究正在早期可切除NSCLC人群进行着探索，其中EGFR-TKI、其他靶向药物如ALK-TKI已陆续获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于早期可切除NSCLC患者的辅助治疗[1-3]。对于IB-IIIA期EGFR突变（19del/21L858R）NSCLC患者，EGFR-TKI是标准辅助治疗方案[1]。尽管EGFR-TKI在可切除NSCLC诊疗中已经取得长足进步，如何结合临床实践，为患者制定最优治疗仍面临一些问题。近日，《Tuberculosis and Respiratory Diseases》（IF: 2.9）杂志发表了一篇文献，阐述了化疗、靶向治疗等在可切除NSCLC患者辅助治疗中的新进展[4]。【肿瘤资讯】现邀武汉大学人民医院江文洋教授特此点评，结合可切除NSCLC最新研究数据，探讨面临的挑战，并展望未来诊疗趋势。
化疗
手术是可切除NSCLC患者的主要治疗方式。尽管如此，仍有30%~75%的患者会在术后8~14个月出现疾病复发并最终死亡。相较不接受辅助治疗，含顺铂辅助治疗方案已被证实可改善患者生存，尤其是II-III期NSCLC患者。LACE荟萃分析纳入5项以顺铂为基础的辅助化疗临床研究。结果显示，接受辅助化疗的I-III期完全切除的NSCLC患者的5年无病生存期（DFS）和总生存期（OS）绝对获益分别为5.8%和5.4%，然而IA期和PS评分2分的患者未观察到获益。此外，CALBG9633研究（紫杉醇/卡铂辅助治疗）和JBR-10研究（顺铂/长春瑞滨辅助治疗）证实，相较单纯观察，肿瘤≥4cm的患者可从辅助化疗中获益，最适合辅助化疗的人群是 IIA 期（T2bN0）或以上的患者。
靶向治疗
包括厄洛替尼、埃克替尼和奥希替尼等在内的EGFR-TKI均在可切除NSCLC辅助治疗领域进行了探索。其中，奥希替尼是首个获批用于IB-IIIA期EGFR突变（19del/21L858R）NSCLC辅助治疗的EGFR-TKI，随后，埃克替尼被获批用于II-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗。
既往第一代EGFR-TKI在可切除EGFR突变NSCLC辅助治疗中展现出相似的DFS获益。EVAN研究探索厄洛替尼对比化疗辅助治疗IIIA期EGFR突变NSCLC的有效性，主要终点为DFS，次要终点为OS、安全性、生活质量等。与化疗相比，接受厄洛替尼治疗患者的DFS具有显著改善（42.4个月 vs 21.0个月，HR=0.268，P=0.0003）；两组的中位OS分别为84.2个月和61.1个月（HR=0.32; 95%CI 0.15-0.67）。SELECT研究评估了厄洛替尼在IA-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的初步疗效，主要终点为2年DFS率，次要终点为安全性和耐药性、DFS、OS等。中位随访5.2年时，整体患者的2年DFS率为88%，观察到初步疗效。此外，EVIDENCE研究探索了埃克替尼对比化疗辅助治疗II-IIIA期EGFR突变NSCLC的疗效，主要终点为DFS，次要终点为OS、安全性。结果显示，DFS同样达到了统计学差异（47.0个月 vs 22.1个月，HR=0.36，P<0.0001）；但中位OS尚不成熟（NR vs NR; HR=0.91; 95%CI 0.42-1.94）。
ADAURA研究是一项第三代EGFR-TKI奥希替尼对比安慰剂辅助治疗IB-IIIA期（AJCC第7版TNM分期）EGFR突变（19del/21L858R）NSCLC的随机对照III期研究，主要终点是由研究者评估的II-IIIA期患者的DFS，关键次要终点包括IB-IIIA期患者的DFS、OS及安全性。2020年ASCO大会上该研究首次公布研究结果，与安慰剂相比，奥希替尼用于II-IIIA期NSCLC人群（HR=0.17，P<0.0001）和IB-IIIA期NSCLC人群（HR=0.21，P<0.0001）均显示出DFS的明显统计学差异。基于此，2020年12月8日，FDA批准奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期EGFR突变（19del/21L858R）NSCLC的适应症，无论使用前是否接受辅助化疗。2022年ESMO大会公布的更新数据显示，奥希替尼仍保持DFS获益，在II-IIIA期人群中，奥希替尼和安慰剂的中位DFS分别为65.8个月和 21.9个月（HR=0.23; 95%CI 0.18-0.30），在IB-IIIA期人群中，奥希替尼和安慰剂的中位DFS分别为65.8个月和28.1个月（HR=0.27; 95%CI 0.21-0.34）。此外，奥希替尼辅助治疗可降低中枢神经系统（CNS）复发风险（IB-IIIA期，HR=0.18; 95%CI 0.10-0.33; P<0.0001）。2023年ASCO大会上公布奥希替尼组和安慰剂组的OS中位随访时间分别为61.7个月和60.4个月，两组的5年OS率分别为85%和73%。其他正在进行的不同靶点辅助治疗III期临床研究汇总如下，其中ALINA研究探索ALK抑制剂阿来替尼对比化疗辅助治疗IB-IIIA期ALK阳性NSCLC的有效性，主要终点为DFS，次要终点为OS、CNS DFS和安全性。结果显示，相较化疗，阿来替尼显著延长了IB-IIIA期ALK阳性NSCLC患者的DFS（NR vs 41.3个月，HR=0.24; 95%CI 0.13-0.43; P<0.0001）（表1）。
表1 正在进行的非小细胞肺癌辅助靶向治疗的III期临床研究
免疫治疗
IMpower010研究对比了阿替利珠单抗和最佳支持治疗在IB-IIIA期NSCLC患者中的疗效，主要终点为DFS。在PD-L1≥1% II-IIIA期NSCLC患者中，相较对照组，试验组观察到DFS获益（HR=0.66），在PD-L1≥50%人群中获益更显著（HR=0.43），但在EGFR或ALK亚组中未观察到明显获益。此外，中位随访45.3个月时，试验组和对照组II-IIIA期人群的5年OS率分别为76.8%和67.5%。基于以上数据，FDA批准阿替利珠单抗用于PD-L1≥1% II-IIIA期NSCLC辅助治疗的适应症。
另一项PEARLS/KEYNOTE-091研究也探索了帕博利珠单抗免疫辅助治疗在IB-IIIA期NSCLC患者中的疗效，主要终点为DFS。结果显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗可显著延长DFS（54个月 vs 42个月，HR=0.76）。OS数据尚不成熟。基于此，FDA批准帕博利珠单抗辅助治疗IB-IIIA期NSCLC患者的适应症。
小结
尽管辅助化疗一定程度改善了可切除NSCLC患者的生存获益，但仍需优化治疗模式进一步延长患者的生存。辅助靶向治疗已被证实可改善特定患者的预后。迄今为止，奥希替尼已被国家药品监督管理局批准用于IB-IIIA期EGFR突变（19del/21L858R）的NSCLC患者的辅助治疗，无论接受或不接受辅助化疗；埃克替尼被获批用于II-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗；阿替利珠单抗已被国家药品监督管理局批准用于PD-L1 TC≥1%、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期（AJCC第7版TNM分期）NSCLC的辅助治疗。目前仍有多项临床研究正在进行中，患者的远期预后有望得到进一步改善。
医学博士，胸外Ⅱ科副主任，副主任医师
湖北省生物医学工程学会胸部微创外科青年委员会主任委员
湖北省临床肿瘤学会青年委员
湖北省临床肿瘤学会肺癌青年委员会常务委员
湖北省临床肿瘤学会食管癌专家委员会委员
湖北省医学会创伤学分会青年委员
中国抗癌协会康复分会湖北省委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员
武汉市科技局专家库专家
随着对NSCLC分子生物学的深入探索，以及新型治疗模式的优化，NSCLC的治疗已从传统化疗迈入了以分子分型为基础的精准化、个体化诊疗时代。近年来，辅助靶向治疗在可切除NSCLC患者中取得了突破，使越来越多的早期NSCLC患者实现长期生存。
基于分子分型的治疗模式是早期可切除NSCLC患者诊疗的未来趋势。目前多项靶向治疗临床研究在可切除NSCLC患者中进行了探索，其中以EGFR-TKI的临床研究数据最为详实。既往第一代EGFR-TKI辅助治疗EGFR突变NSCLC已展现出DFS获益。相较单纯化疗，第一代EGFR-TKI辅助治疗可显著降低疾病复发或死亡风险，中位DFS延长了21~25个月左右，但中位OS未达到统计学差异[5-7]。第三代EGFR-TKI同样在可切除EGFR突变NSCLC患者中进行了探索。2023年，发表于《Journal of Clinical Oncology》的ADAURA研究的最新数据显示，在IB-IIIA期（AJCC第7版TNM分期）EGFR突变（19del/21L858R）NSCLC患者中，与安慰剂相比，奥希替尼辅助治疗可显著降低73%的疾病进展或死亡风险（HR=0.27），中位DFS延长了37.7个月（65.8个月 vs 28.1个月）[8]。2023年ASCO大会首次公布的OS数据显示，DFS获益成功的转化成了OS获益，在IB-IIIA期人群中，奥希替尼和安慰剂的5年OS率分别为88%和78%（HR=0.49，P<0.001）[9]。与此同时，其他第三代EGFR-TKI在可切除NSCLC辅助治疗的相关III期临床研究正在开展中[4]。
ADAURA研究取得阳性结果的同时，也为临床带来了新的思考。如何延缓或克服EGFR-TKI辅助治疗耐药是国内外学者广泛关注的难题。目前在早期EGFR突变NSCLC患者辅助治疗领域，尚缺乏揭示其耐药机制的研究数据，未来有赖于前瞻性、大样本临床研究探索。此外，考虑到EGFR突变NSCLC人群的高度异质性，未来应聚焦探索EGFR-TKI在早期EGFR突变NSCLC患者的疗效预测因素，并建立经临床验证的疗效预测模型，以期最大化患者获益。
然而，面对多样化的治疗模式和治疗方案，如何以患者为中心，制定最优治疗策略仍是未来需重点探索的方向。
[1] Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723. doi: 10.1056/NEJMoa2027071. Epub 2020 Sep 19. PMID: 32955177.
[2] Kim MH, Kim SH, Lee MK, Eom JS. Recent Advances in Adjuvant Therapy for Non-Small-Cell Lung Cancer. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2024;87(1):31-39. doi: 10.4046/trd.2023.0085. Epub 2023 Nov 15. PMID: 37967564.
[3] Yue D, Xu S, Wang Q, et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2018;6(11):863-873. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30277-7. Epub 2018 Aug 24. PMID: 30150014.
[4] Yue D, Xu S, Wang Q, et al. Updated Overall Survival and Exploratory Analysis From Randomized, Phase II EVAN Study of Erlotinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin Adjuvant Therapy in Stage IIIA Epidermal Growth Factor Receptor+ Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(34):3912-3917. doi: 10.1200/JCO.22.00428. Epub 2022 Aug 26. PMID: 36027483.
[5] He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021;9(9):1021-1029. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00134-X. Epub 2021 Jul 21. PMID: 34280355.
[6] Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023;41(10):1830-1840. doi:10.1200/JCO.22.02186. PMID: 36720083.
[7] Roy S. Herbst et al., Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC).. JCO 41, LBA3-LBA3(2023). doi:10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA3.
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。
审批编号：CN134406
过期日期：2024-7-29
排版编辑：肿瘤资讯-张钰晴
苏公网安备32059002004080号
