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【用“实例”说话】DEB-TACE联合靶向和免疫治疗，有效控制巨块型肝癌病情进展

2021年06月28日

病例分享：宋静医生 中国医科大学附属盛京医院

病例点评：温锋教授 中国医科大学附属盛京医院

靶向、免疫药物的出现为肝癌治疗提供了有力的武器。如何利用好这些武器，与作为肝癌治疗“基石”的局部介入治疗相互配合，为患者带来最大获益呢？DEB-TACE（载药微球栓塞）较传统的经导管动脉栓塞化疗（TACE）栓塞范围更肯定，不良反应更小。与靶向药物相结合，提高局部控制率的同时兼顾全身，延长了疾病进展时间，提高患者总生存。本次分享的这例巨块型肝癌患者，通过DEB-TACE控制了最大的病灶，全程管理靶向药物使用控制了病情发展，当二线治疗再次进展后，联合免疫再次延长了患者的生存期。

病例介绍

宋静

硕士研究生

中国医科大学附属盛京医院放射科
毕业于川北医学院医学影像专业，现在中国医科大学附属盛京医院攻读研究生，主要从事肝胆介入治疗方面研究。

入院情况

患者男性，68岁，2019年3月18日因“食欲不振伴乏力2个月”就诊，腹部B超提示肝实质占位，以“乙型肝炎肝硬化、肝占位性病变”收入院。入院查肿瘤标志物AFP 40343ng/ml，肝炎病毒：HBV-DNA 8.86×10⁵IU/ml。肝功能Child评分：A级5分，体能ECOG评分：0分。肝脏增强MR可见肝内巨块型肝癌，周围多发子灶形成；第一、二肝门受压；肝内胆管轻度扩张（图1）。

图1. 腹部强化MR（2019年3月）显示肝右叶巨大肿块，周围子灶，肝内胆管扩张

巨块型肝癌肝门受压——局部治疗联合系统治疗

2019年3月26日行第一次DEB-TACE，栓塞前造影，可见肝内明显肿瘤染色影（图2a）。DEB-TACE术中给予HepaSphere载药微球+表柔比星以及Embosphere（300~500um）少许栓塞。栓塞后造影肿瘤染色大部分消失（图2b）。术后3天复查AFP降至35605 ng/ml。由于肿瘤负荷较大，治疗方案采用短间隔DEB-TACE栓塞联合分子靶向药物治疗。2019年4月4日开始续贯给予索拉非尼片400mg Bid口服，主要不良反应为轻-中度腹泻。

a b

图2. 肝脏造影现象。a. 栓塞前肿瘤染色显影；b. 栓塞后肿瘤染色部分消失。

2019年5月24日肝脏增强MR示：肿瘤内部坏死区域范围增大，肝内子灶部分略增大，内少量坏死；第一、二肝门受压及肝内胆管轻度扩张同前（图3）。2019年5月28日行第二次DEB-TACE。2019年7月17日肝脏增强MR肿块较前未见明显变化，周围子灶部分略增大；第一、二肝门受压及肝内胆管轻度扩张同前（图4）。2019年8月8日行第三次DEB-TACE。2019年10月19日复查肝脏增强MR肿块大小大致同前，其内实性部分范围较前缩小，周围子灶较前略增大，第一、二肝门受压及肝内胆管轻度扩张同前（图5）。

图3. 腹部强化MR（2019年5月）显示肝内肿块坏死区，周围子灶部分略增大，内有坏死

图4. 腹部强化MR（2019年7月）显示肝内肿块稳定，周围子灶部分略增大

图5. 腹部强化MR（2019年10月）显示肝内肿块稳定，其内实质部分缩小，周围子灶部分略增大

疾病进展更换瑞戈非尼

2019年12月18日复查肝脏增强MR可见肿块范围及其内实性部分基本同前，肝内子灶增多、增大，第一、二肝门受压及肝内胆管轻度扩张同前（图6）。2019年12月20日行第四次DEB-TACE（图7）。由于肝内出现多个新发病灶，考虑为肿瘤进展。2020年1月6日开始给予二线分子靶向药物瑞戈非尼160mg Qd口服（连续服用3周停用1周）治疗，主要不良反应为手足皮肤反应，后期根据不良反应分级调整剂量，80~120mg/d口服。

图6. 腹部强化MR（2019年12月）显示肝内子灶增多、增大

图7. 2019年12月20日栓塞前后肝脏造影肿瘤染色

局部进展远处转移——瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂

2020年4月25日肝脏MR肿块范围及其内实性部分基本同前，肝内子灶增多、增大；第一、二肝门受压及肝内胆管轻度扩张同前，双肺下叶结节，考虑肺转移（图8）。2020年4月30日行第五次DEB-TACE。由于肝内病灶继续进展，同时出现双肺多发转移，考虑患者对瑞戈非尼的耐受性略差、无法达到最大剂量，2020年5月5日开始给予瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂（信迪利单抗）Q3W治疗，200mg/次，共5个周期。2020年8月27日肝脏增强MR肿块范围及其内实性部分基本同前，肝内子灶增多、增大，第一、二肝门受压及肝内胆管轻度扩张同前（图9a）。胸部CT双肺多发转移瘤较前增多、增大（图9b）。由于肿瘤继续进展，调整瑞戈非尼的剂量，每日80mg连续不间断口服，并定期随诊。末次随访于2021年3月17日，肝脏增强MR肿块范围及其内实性部分基本同前，肝内子灶部分减小，部分增大；第一、二肝门受压及肝内胆管轻度扩张同前，门静脉右支癌栓不除外（图10a）。胸部CT示双肺多发转移瘤，部分病灶较前增大，部分减小（图10b）。AFP变化曲线如图所示（图11）。

图8. 腹部强化MR（2020年4月）显示肝内子灶增多、增大；双肺下叶结节

a b

图9. 患者影像学改变（2020年8月）。a. 肝脏MR显示肝内子灶增多、增大；b. 胸部CT显示肺转移增多、增大。

a b

图10. 患者影像学改变（2021年3月）。a. 肝脏MR显示肝内子灶部分减小，部分增大；b. 胸部CT显示肺转移部分病灶较前增大，部分减小。

图11. AFP变化趋势图

病例点评

温锋

副主任医师，医学博士，副教授，硕士研究生导师

中国医科大学附属盛京医院放射科第二介入病房副主任
中华放射学分会介入专委会综合介入组委员
中国医师学会腔内血管学专业委员会药物专委会委员
中国微循环学会周围血管疾病专业委员会中青年委员会委员
辽宁省生命科学学会肝胆胰外科及数字医学分会委员
中国肿瘤微创治疗技术创新战略联盟专家委员会委员、肝癌专业委员会委员
国际血管联盟中国分部下肢动脉委员会委员、青年委员会委员
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会委员

专家点评

这例老年患者初诊时为巨块型肝癌，周围多发子灶，同时第一、二肝门受压。治疗的首要目标是缩小肿瘤体积。TACE是不可切除原发性肝癌的主要治疗方式，但传统TACE由于部分患者碘油清除速度过快，导致栓塞难以持久；药物在碘油中释放太快难以保持较高的药物浓度。药物洗脱微球（DEB）是一种新型栓塞物，可以吸附、携带化疗药物，在体内不被降解，具有长期栓塞肿瘤血管并且保持化疗药物长时间作用于肿瘤的效果。DEB-TACE较传统TACE毒副作用小，耐受性好，在原发性肝癌治疗中已经取得良好临床疗效。本例患者通过DEB-TACE快速、有效地控制了肝内的巨大肿块，并且在后续疾病进展时，肝内原发肿块始终保持稳定。考虑到患者高复发转移风险，局部治疗与系统治疗相结合，及时联用了索拉非尼，PFS达到10个月。

2019年12月患者肝内出现新发病灶，并且原有子灶增大，根据实体瘤（RECIST）^[1]的评估标准，患者疗效评价为疾病进展（PD）。此时根据NCCN指南^[2]、CSCO指南^[3]为患者更换了标准二线治疗药物瑞戈非尼。基于国际、多中心、随机、双盲、Ⅲ期RESORCE研究^[4]，瑞戈非尼确立了晚期肝癌二线靶向治疗地位。在这项研究中，患者按2∶1随机入组给予瑞戈非尼或安慰剂治疗，结果显示，对于既往能耐受索拉非尼且治疗后进展、肝功能Child-Pugh A级肝癌患者，瑞戈非尼组中位总生存期（OS）达到10.6个月，死亡风险显著降低37%。探索性分析显示，晚期肝癌患者一线接受索拉非尼治疗，进展后使用瑞戈非尼的患者中位OS长达26个月，较对照组显著延长了6.8个月^[5]。本例患者更换瑞戈非尼后AFP显著下降，肝内肿瘤稳定可控，但因手足不良反应进行了减量处理。患者因耐受性问题无法达到最大治疗剂量，换药4个月后AFP有回升趋势，影像学提示出现肺转移。此时进行了瑞戈非尼联合PD-1的探索性治疗。瑞戈非尼独特的抑制Treg诱导的肿瘤免疫抑制环境，从而增强PD-1单抗对T细胞的作用机制是联合用药的理论基础^[6]。患者在接受瑞戈非尼联合PD-1治疗后，部分病灶（肝内子灶、肺转移灶）缩小，病情得到一定的控制，疗效持续近1年。

总之，本病例多学科治疗策略的选择遵循了国内外肝细胞癌治疗的规范和指南，也充分体现了标准的一、二线序贯治疗方案在肝细胞癌患者全程管理的理念，为患者带来了良好的生存获益。肝癌的系统治疗日新月异，但分子靶向药物依然是肝细胞癌一、二线治疗的中坚力量。索拉非尼序贯瑞戈非尼中位OS达26个月，获得全球多项真实世界研究验证，是目前疗效最确切的一、二线序贯治疗方案。就药物可及性和药物经济学而言，索拉非尼序贯瑞戈非尼实现了肝癌基础治疗的全程医保护航。

参考文献

[1] Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1) [J]. Eur J Cancer, 2009;45:228-47.

[2] NCCN肝胆肿瘤指南（2020.V3）.

[3] 中国临床肿瘤学会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2019）.

[4] Bruix J, Qin SK, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet, 2017;389(10064):56-66.

[5] Finn RS, Merle P, Granito A, et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial [J]. J Hepatol 2018, 69(2):353-358.

[6] Terme M, Tartour E, Taieb J. VEGFA/VEGFR2-targeted therapies prevent the VEGFA-induced proliferation of regulatory T cells in cancer. Oncoimmunology. 2013 Aug 1; 2(8): e25156.

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责任编辑：Linda
排版编辑：Alissa