由于肝癌的生物学特性及肝脏解剖学特点，肝癌细胞很容易侵犯肝内脉管系统特别是门静脉系统从而形成门静脉癌栓。合并门脉癌栓的肝癌患者预后更差。局部治疗可以快速降低肿瘤负荷但复发率高、无法控制转移；系统治疗可以抑制肿瘤生长及复发转移，客观有效率及缓解时间因患者而异。晚期肝癌患者药物选择有限，如何把基石药物用好，尽量延长无进展生存仍需要不断探索。
复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科副主任医师
上海市疾病控制中心肝癌专业委员会秘书
从事肝脏肿瘤的诊断治疗，擅长肝肿瘤的介入和局部消融治疗
国内外期刊发表学术论文20余篇
主编专著《恶性肿瘤的姑息治疗》
参与复旦大学肝癌研究所承担的上海市领先学科、上海市临床医学中心建设、复旦大学重中之重项目等课题的研究工作
病史
患者女性，54岁，因“体检发现肝占位”于2017年9月至我院就诊。患者自觉无明显不适主诉，无腹痛，无恶心呕吐、发热寒战、皮肤黄染、腹泻黑便等不适。患者既往有乙肝病史，未抗病毒治疗。否认恶性肿瘤家族史。
专科查体
T：36.4℃，P：72次/分，R：18次/分，BP：115/72mmHg。心肺正常，腹平软，无压痛及反跳痛，肠鸣音正常。Murphy征阴性，移动性浊音阴性。ECOG：0分。
辅助检查
血常规：白细胞4.92*109/L，血红蛋白152g/L，血小板计数76×109/L；肝功能：总胆红素26.3umol/L，直接胆红素8.2umol/L，AST 60U/L，ALT 15U/L，白蛋白46g/L；肿瘤标记物：AFP> 60500ng/ml，异常凝血酶原15092mAU/ml；乙肝五项：HBsAg(+)，HBsAb(-)，HBeAb(+)，HBeAg(+)，HBcAb(+)；HBV-DNA：8.71×104。
完善影像学检查，2017年9月23日腹部MRI平扫+增强示肝右叶巨块占位（12cm)，肝左叶血管瘤（未显示）（图1）。
图1. 腹部MRI（2017年9月23日）示肝右叶占位性病变
结合患者上述现病史、体征和实验室检查，临床诊断考虑为：肝细胞癌（CNLC Ⅰb, ECOG 0分）；乙肝后肝硬化；肝血管瘤。
Ⅰb期肝癌——手术切除
入院后完善相关检查并排除手术禁忌后，于2017年9月28日联合麻醉下行“肝右叶特殊肝段切除（Ⅴ、Ⅵ段）+胆囊切除术”。术后病理：（肝右叶）肝细胞肝癌，Ⅲ级，伴坏死，切缘未见癌累及，脉管内见癌栓，AFP（+），ARG（部分+），Ki-67（60%阳性），PD-1（肿瘤-，间质3%+），PD-L1（肿瘤-，间质1%+）。患者HBV-DNA升高，同时予恩替卡韦抗病毒治疗。甲胎蛋白、异常凝血酶原都降至正常。考虑病理提示有脉管内癌栓，患者于2017年10月31日在当地医院行预防性经导管动脉栓塞化疗（TACE），造影未见肿瘤染色。术后患者规律随访，甲胎蛋白、异常凝血酶原都降至正常。
肝癌复发——索拉非尼全身治疗
2018年1月8日复查，甲胎蛋白：1040.0ng/ml，异常凝血酶原：637mAU/ml，均较前明显升高。上腹部MRI：肝右叶MT切除术后，术区局部积液；肝右叶多枚复发灶；肝内多发血管瘤（图2）。考虑诊断：肝细胞肝癌（CNLC Ⅱb，ECOG 0分）；乙肝后肝硬化；肝血管瘤。
图2. 腹部MRI（2018年1月8日）示肝癌术后，肝右叶多发占位
患者肝细胞癌术后复发，分期为CNLC Ⅱb期，遂于2018年1月及2018年3月行TACE，并于2018年2月起联合靶向治疗，索拉非尼400mg/次，每日2次，期间因血小板降低，反复治疗后无明显好转，血小板最低至23×109/ml，住院给予特比澳等升血小板治疗后好转，建议索拉非尼减量至200mg/次，每日2次。2018年4月复查，甲胎蛋白：155.8ng/ml；腹部MRI：肝右叶多枚复发灶较前缩小（图3）。病情评估疾病稳定（SD）。
图3. 腹部MRI（2018年4月）示肝右叶多发病灶较前缩小
2018年7月患者再次复查，肿瘤标记物：甲胎蛋白959ng/ml，异常凝血酶原：2093mAU/ml；均较前升高。腹部MRI：肝内病灶基本坏死，肝内多发血管瘤。两下肺多发转移瘤（图4；MRI显示，未行胸部CT检查）。
图4. 腹部MRI（2018年7月）示肝内病灶坏死，两肺可见小结节
因评估病情进展，于2018年7月30日行TACE+BAI（支气管动脉灌注化疗），术中造影肝内小染色灶，予化疗药物及碘油栓塞，术程顺利。术后继续索拉非尼治疗。
2018年9月17日患者随访，肿瘤标记物：甲胎蛋白1827ng/ml，异常凝血酶原971mAU/ml；影像学检查胸部CT：肝内未见复发病灶，两肺多发转移（图5）。因肝内病灶基本坏死，肺转移灶稳定，建议患者继续索拉非尼治疗。
图5. 胸部CT（2018年9月17日）示双肺转移
一线治疗疾病进展——更换瑞戈非尼二线治疗
2019年1月随访，甲胎蛋白4875ng/ml，异常凝血酶原3923mAU/ml；腹部MRI：肝左外叶小复发灶可能；肝内多发血管瘤（图6）；胸部CT两肺多发转移，较前增大增多（图7）。从2018年2月至2019年1月，患者索拉非尼联合介入治疗，目前病情进展，遂余2019年1月3日再次行TACE，同时更换靶向药物为瑞戈非尼，80mg/次，每日1次。因患者既往靶向药物服用后有血小板降低史，换用二线靶向药物后，建议患者密切随访血常规及肝功能肾功能。
图6. 腹部MRI（2019年1月）示左肝外叶小结节
图7. 胸部CT（2019年1月）示双肺转移增多增大
2019年3月1日随访，肿瘤标记物：甲胎蛋白：10965ng/ml；异常凝血酶原：9502mAU/ml；腹部MRI：肝右叶MT综合治疗后，肝左外叶复发灶，较前片增大；胸部CT：两肺转移灶较前增大（图8）。
图8. 腹部MRI（2019年3月1日）示肝左外叶复发灶较前增大；两肺转移灶较前增大
患者更换靶向药物后病情再次进展（肝肺病灶增大增多），予以联合特瑞普利单抗，240mg/次，每3周1次，瑞戈非尼继续80mg/次，每日1次口服。用药后，患者再次出现血小板明显减低，给予特比澳升血小板后好转，瑞戈非尼改为40mg/次，每日1次口服。2020年4月随访，甲胎蛋白已降至正常。随访腹部MRI（图9）及胸部CT（图10），病灶均较前缩小，并保持稳定。
图9. 随访腹部MRI示肝脏病灶明显减小
图10. 随访胸部CT示肺部转移灶明显减小
目前患者仍使用瑞戈非尼40mg/次，每日1次，联合特瑞普利单抗，240mg/次，每3周1次方案治疗中，病情评估部分缓解（PR），并仍在治疗中。末次评估2021年3月MRI和CT都和前片相仿，自2019年6月第一次评估PR，至今共23个月。治疗过程中，患者除血小板降低及皮肤轻度瘙痒外，无明显不适主诉，目前患者一般情况良好，耐受程度好，肝功能无明显异常。
复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科主任医师
中山医院肿瘤教研室副主任
日本琦玉医科大学肝脏内科医学博士
曾先后担任学术相关职务：国际肝胆胰协会中国分会微创介入专业委员会第一届常务委员
上海市抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会会员
中华医学会肝脏分会会员
《中华现代临床医学杂志》专家编辑委员会常务编委
《中华临床医师杂志》及《中国肝脏病杂志（电子版）》特邀审稿专家
临床特长：肝癌诊断及个性化综合治疗。擅长肝癌射频消融、经肝动脉化疗栓塞（介入）、经皮瘤内无水酒精注射等微创技术；擅长肝癌靶向药物、免疫治疗、化疗等全身治疗。主持并参加肝肿瘤多学科（MDT）门诊，每周一次。
除临床工作外，以肝癌转移复发为主要研究方向，作为项目负责人，承担并完成8项科研项目。发表相关论文80余篇；其中，第一作者或通讯作者文章43篇（含8篇SCI论文）。培养9名研究生顺利毕业。参与编著(第14版)《实用内科学》肝肿瘤章节。曾担任肝肿瘤内科行政副主任8年。
患者查体发现肝脏单发早期肝癌，进行了手术切除，但术后病理提示脉管癌栓，提示患者存在高复发转移风险。术后TACE造影确实未见肿瘤染色，但无病生存期（DFS）仅3月余肝癌复发。一线索拉非尼联合局部TACE对肝脏病灶控制良好，无进展生存期（PFS）11个月。后患者肝左叶新发病灶且肺转移增大增多，疗效评估为PD进入二线治疗。
目前NCCN指南[1]、CSCO指南[2]Ⅰ级推荐瑞戈非尼作为晚期肝癌二线治疗选择。RESORCE研究[3]首次确立了肝癌二线靶向治疗的标准。在这项国际、多中心、随机、双盲、Ⅲ期研究中，患者按2∶1随机入组给予瑞戈非尼或安慰剂治疗，结果显示，对于既往能耐受索拉非尼且治疗后进展，肝功能Child-Pugh A级肝癌患者，瑞戈非尼组中位总生存期（OS）达到10.6个月，较对照组显著延长2.8个月，死亡风险显著降低37%。后续探索性分析显示，晚期肝癌患者一线接受索拉非尼治疗，进展后使用瑞戈非尼的患者中位OS长达26个月，较对照组19.2个月相比显著延长了6.8个月[4]。至此，一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼全程管理模式应运而生，现已得到临床的普遍认可。
本例患者一线治疗进展后更换了瑞戈非尼治疗，2个月后疗效评估并不理想。原因可能与肿瘤负荷较大有关。临床实践中对于药物的使用除了评估其效果还要考虑药物的作用机制。瑞戈非尼是泛靶点靶向药物，具有抗肿瘤血管生成、抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤转移、抗免疫抑制等多方面的作用。抗血管生成可使肿瘤血管正常化，从而产生更均匀的灌注肿瘤血管分布，这样有利于促进T细胞（包括CD4＋辅助T细胞、CD8＋细胞毒性T细胞及NK细胞）的浸润，同时减少MDSC和Treg的积累；通过改善血管灌注，可减轻缺氧和酸中毒，促进TAM由M2促肿瘤表型向M1抗肿瘤表型转化，将免疫抑制肿瘤微环境转化为免疫增强[5]。因此在瑞戈非尼单药治疗效果不满意时并没有匆忙停药而是联合PD-1单抗继续使用，就是利用了瑞戈非尼与PD-1单抗联合相互协同的抗肿瘤机制。事实证明，联合用药后患者AFP下降，影像学肿瘤缩小，并且PFS已经超过23个月。联合治疗出现了3级不良反应，但通过对症处理，血象恢复，后续瑞戈非尼减量后效果依然可以持续，这也提示我们在联合治疗时，化疗或靶向药物是否有必要足量使用。
在后续治疗选择有限时，不要轻易放弃一个药物。当然联合用药会面临不良反应增加的风险，应该充分考虑不良反应谱，衡量获益风险比。希望可以有更多的循证学证据为临床联合用药提供支持。
[1] NCCN肝胆肿瘤指南（2020.V3）.
[2] 中国临床肿瘤学会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2019）.
[3] Bruix J, Qin SK, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet, 2017,389(10064):56-66.
[4] Finn RS, Merle P, Granito A, et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial[J]. J Hepatol, 2018,69(2):353-358.
[5] Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2018,15(5):325-340.
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