HER2靶向药物的进展显著改善了HER2阳性早期乳腺癌的预后，使得在不影响疗效前提下通过去化疗进一步改善生活质量成为可能。PHERGain研究中根据18F-FDG-PET缓解情况调整治疗策略，评估曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双HER2阻断治疗在新辅助和辅助治疗时的有效性和安全性。结果表明，早期18F-FDG-PET 评估可发现无化疗的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗获益的HER2阳性早期乳腺癌，为部分患者去化疗治疗和HRQOL的改善提供了新的证据。
研究背景
HER2过表达乳腺癌约占所有乳腺癌的15%~20%，HER2过表达是疾病复发和癌症相关死亡的独立预测因子。HER2靶向药物的进展显著改善了HER2阳性早期乳腺癌的预后，部分患者存在降阶治疗的可能性。
无化疗的新辅助曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双HER2阻断治疗诱导显著的病理完全缓解（20.5%~36.3%），并经验证已成为长期生存改善的替代终点，这些为探索HER2阳性早期乳腺癌去化疗治疗提供了理论依据。
有研究评估了新辅助治疗取得病理完全缓解的预测因素，其中影像学评估术前治疗反应受到特别关注，特别是18F-FDG-PET检查。有研究评估了HER2阳性乳腺癌在转移和新辅助治疗时，18F-FDG-PET显示的早期缓解与临床结果间的关系，结果表明，早期18F-FDG-PET代谢评估可识别对抗HER2治疗敏感的肿瘤，增加新辅助HER2阻断治疗取得病理完全缓解的可能性。
研究方法
这项多中心、随机、开放式、非比较性2期研究在西班牙、法国、比利时、德国、英国、意大利和葡萄牙共45家医院进行。纳入标准包括女性，≥18岁，经中心证实为HER2阳性、I~IIIA期、侵袭性、可手术乳腺癌（肿瘤 ≥ 1.5 cm），至少有一处18F-FDG-PET可评估的病变，ECOG 0或1，左心室射血分数基线 ≥ 55%。1：4 随机分配，分层因素为激素受体状态，给予多西他赛（75mg /m² IV）+卡铂（AUC 6mg /mL *min IV）+曲妥珠单抗（皮下600 mg）+帕妥珠单抗（IV负荷量840 mg，维持剂量420 mg）（组A），或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（组B）。组B绝经后激素受体阳性患者给予来曲唑（2.5 mg/天口服），绝经前患者给予他莫昔芬（20 mg/天口服）。
18F-FDG-PET结果由中心评估，随机前与2周期治疗后各一次。无论疗效如何，组A患者均完成6周期治疗（每3周一次）。组B患者先接受2周期曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗，18F-FDG-PET显示缓解的患者继续治疗6周期，18F-FDG-PET显示无缓解患者转为6周期多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗。最后一剂治疗2~6周后手术。根据新辅助治疗实施情况、病理缓解、激素受体状态和诊断时的临床分期选择辅助治疗。在意向性治疗人群评估主要终点，终点之一是组B 18F-FDG-PET显示乳腺和腋下淋巴结病理完全缓解（ypT0/ypN0）患者的比例，由8周期治疗后的手术病理确定；终点之二是组B患者3年无侵袭性疾病生存。
以下主要报告对病理完全缓解的最终评估，无侵袭性疾病生存随访仍在继续中。所有接受至少一剂药物治疗的患者均进行了安全性评估。使用EORTC QLQ-C30和QLQ-BR23问卷评估基线、2周期治疗后和手术前的健康相关生活质量。
研究结果
2017年6月26日至2019年4月24日，组A纳入71例患者，组B纳入285例患者，中位随访5.7个月（IQR 5.3~6.0）。组B中227/285例患者（80%）18F-FDG-PET显示缓解，其中86例（37.9%，95%CI 31.6~44.5，P < 0.0001）病理完全缓解（图1）。
最常见3~4级血液不良事件包括贫血【组A 6/68例（9%），组B 4/283例（1%）】、中性粒细胞减少【16例（24%），10例（4%）】和发热性中性粒细胞减少【14例（21%），11例（4%）】。组A 有20例（29%）发生严重不良事件，组B有13例（5%）。新辅助治疗期间无死亡报告。组A 65.0%（95% CI 46.5~72.4）和组B 35.5%（29.7~41.7）患者的全球健康状况下降至少10%。
图1 根据18F-FDG-PET，意向性治疗人群的病理完全缓解。（A）组B 18F-FDG-PET缓解者的病理完全缓解情况；（B）二个治疗组的病理完全缓解率比较；（C）二个治疗组以及18F-FDG-PET缓解/未缓解时的病理完全缓解
讨论
越来越多的降阶治疗研究评估了因避免过度治疗而改善乳腺癌患者HRQOL的可能性。据我们所知，这是首个HER2阳性早期乳腺癌患者新辅助或辅助治疗时，根据18F-FDG-PET以及病理缓解情况调整治疗策略的研究，研究达到了其中一个主要终点，即曲妥珠单抗+帕妥珠单抗±内分泌治疗，37.9%患者取得病理完全缓解，这些患者因此可能避免化疗。
HER2阳性早期乳腺癌在新辅助或辅助化疗中加入曲妥珠单抗和帕妥珠单抗后对治疗结果的影响值得探讨，包括必要性、治疗持续时间和治疗强度。病理完全缓解作为HER2阳性早期乳腺癌无病生存和总生存的替代终点已得到证实，这促进了进一步探索新辅助治疗时降阶治疗的可行性。NeoSphere研究中，4周期曲妥珠单抗+帕妥珠单抗后，16.8%乳腺病理完全缓解，加入内分泌治疗可进一步改善该结果。PAMELA研究显示，曲妥珠单抗+拉帕替尼±内分泌治疗的乳腺病理完全缓解率30.0%，HER2富集患者增加至41%。WSGADAPT研究中，HER2阳性、激素受体阴性早期乳腺癌患者12周曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗的病理完全缓解率34.4%，早期缓解者的病理完全缓解率增加到44.7%。对于HER2阳性、ER阳性的早期乳腺癌，降阶治疗评估包括TDM1、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+内分泌治疗+哌柏西利。然而，这些研究存在设计局限性，如使用了无统计效力的替代终点评估无侵袭性疾病生存终点。
PHERGain研究中，双HER2阻断治疗取得早期病理完全缓解者的比例37.9%，似高于既往同类研究，与曲妥珠单抗+化疗的新辅助治疗研究结果相似（约40%）。更长治疗持续时间以及同时使用内分泌治疗的作用尚不清楚，但这项研究显示， 18F-FDG-PET可早期识别有较高可能获得病理完全缓解的患者。加用内分泌治疗后，激素受体状态不再是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗后病理完全缓解的预测指标。然而二个治疗队列中均是HER2 3+患者的病理完全缓解率高于HER2 2+的患者，WSG-ADAPT研究也报道了这种关联（40.3%和0%，P = 0.003），接受化疗和HER2靶向治疗的患者分别为67.0%和17.0%（P < 0.0001）。HER2蛋白表达与病理完全缓解间的关系似与未来的降阶治疗策略极为相关，因为HER2蛋白表达似乎是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双阻断治疗后病理完全缓解的可靠预测标志物。
即使采用了术前化疗，但18F-FDG-PET未缓解患者的病理完全缓解率很低（组A为10.0%，组B为25.9%）。这一结果较未经选择的HER2阳性早期乳腺癌采用含曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗的结果差，因此需要创新和更个性化的治疗研究。
HER2阳性早期乳腺癌新辅助化疗+抗HER2治疗的研究中，疾病进展是罕见事件。但如果无化疗的新辅助治疗方案增加肿瘤进展的可能，那也必需重视，这项研究中曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗患者中只有小部分 18F-FDG-PET显示缓解者（3%）在新辅助治疗期间出现疾病进展。此外18F-FDG-PET缓解的患者省略化疗并不增加乳房切除率。
这项研究最关键的是，18F-FDG-PET显示乳腺和腋下淋巴结达到病理完全缓解的患者采用了HER2指导的辅助治疗，而既往研究中辅助治疗是由医生决定，因此既往研究中大部分患者接受了辅助化疗，导致降阶治疗的可行性无法得到证实。这项研究根据18F-FDG-PET、病理完全缓解指导治疗，使得1/3 HER2阳性早期乳腺癌患者未再接受化疗，减少了治疗毒性，显著改善了HRQOL。
临床实践中，病理完全缓解的预后作用是否与新辅助治疗类型相关是主要疑问，通过有计划的分析3年无侵袭性疾病生存或其他长期结果，可以明确双HER2阻断±化疗诱导的病理完全缓解的预后作用是否相同。此外我们还在做其他探索性分析，如确定缓解的最佳18F-FDG-PET阈值，评估除SUVmax之外其他18F-FDG-PET定量参数，确定新的预测病理完全缓解的因子。
总之，PHERGain研究显示，早期18F-FDG-PET 评估可鉴别无化疗的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗获益的HER2阳性早期乳腺癌。根据3年无侵袭性疾病生存结果，基于18F-FDG-PET缓解和病理缓解可能有助于识别无需化疗的患者，为HRQOL改善提供新的证据。
Pérez-García JM, Gebhart G, Ruiz Borrego M, et al. Chemotherapy de-escalation using an 18F-FDG-PET-based pathological response-adapted strategy in patients with HER2-positive early breast cancer （PHERGain）: a multicentre, randomised, open-label, non-comparative, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021, 22（6）: 858-871. doi: 10.1016/S1470-2045（21）00122-4.
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