2021年ASCO大会正在如火如荼的进行，伴随着Olaparib用于HER2阴性乳腺癌辅助治疗OlympiA III期研究结果的发布，PARP抑制剂再次掀起乳腺癌精准治疗的一波高潮。国外已经有Olaparib、Talazoparib两款PARP抑制剂获批用于治疗携带胚系BRCA基因突变的HER2阴性晚期或转移性乳腺癌，并获得国内外指南的一致推荐；然而，PARP抑制剂用于中国乳腺癌患者的疗效及安全性如何，仍是悬而未决的临床问题。
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
在本次ASCO大会期间，由百济神州自主研发的PARP抑制剂帕米帕利公布其用于中国晚期或转移性gBRCAm 的HER2阴性乳腺癌研究（BGB-290-201）的疗效和安全性数据。这一研究由国家肿瘤中心/中国医学科院肿瘤医院徐兵河教授牵头，共25家研究中心参与完成。BGB-290-201研究是目前首个公布PARP抑制剂专门针对中国乳腺癌患者疗效和安全性数据的临床研究，也是截至目前PARP抑制剂用于中国晚期gBRCAm乳腺癌最大样本量的临床研究，主要研究终点达到预设的统计学差异，取得阳性结果。
帕米帕利用于乳腺癌的Ⅱ期临床研究BGB-290-201（CTR20171623/NCT03575065）是一项开放标签、单臂、多中心研究，旨在评估帕米帕利 60 mg BID在中国晚期或转移性携带胚系BRCA基因突变（gBRCAm）、既往接受过≤2线化疗的HER2阴性乳腺癌患者中的安全性、耐受性和有效性。研究分为三阴性乳腺癌（TNBC）和激素受体阳性（HR+/HER2-）两组，主要研究终点为独立评审委员会（IRC）依据RECISTv1.1标准评估的的客观反应率（ORR），次要研究终点包括研究者(INV)评估的ORR，IRC及INV评估的无进展生存（PFS）和疾病缓解时间（DoR），疾病控制率（DCR）、最佳总体反应（BOR）和临床获益率（CBR），总生存（OS），治疗期间出现的不良事件(TEAE)发生率、发生时间和严重度等。
BGB-290-201研究共纳入88例中国晚期HER2-携带gBRCAm乳腺癌患者接受帕米帕利治疗，数据截止到2020年10月9日，研究中位随访时间为13.8个月(其中TNBC组为10.9个月，HR+/HER2-组为18.5个月)，其中53名患者(60.2%)仍在研究中，10名患者(11.4%)仍在继续接受治疗。
患者人口统计学特征和基线特征：
约1/2的患者有3个或更多的转移部位，其中6名TNBC患者有脑转移史；近2/3的患者之前接受过针对晚期疾病的化疗，且有约1/2的患者之前接受过铂类化疗。本研究纳入患者的基线情况基本与中国晚期HER2-乳腺癌治疗现状相符。
主要终点（由独立评审委员会(IRC)评估的客观反应率ORR）：
帕米帕利治疗在TNBC组中经确认的ORR为38.2%，在HR+/HER2-组中为61.9%。TNBC的ORR亚组分析显示，既往接受化疗线数较少的患者ORR更高：帕米帕利作为1线治疗的患者ORR达到66.7%(n=10/15); 帕米帕利作为2线治疗的患者ORR为34.5%（n=10/29）; 帕米帕利作为3线治疗的患者ORR仅为9.1%（n=1/11)。同时，与使用过铂类患者相比，未使用过铂类患者有更高的ORR：既往未接受铂治疗的患者ORR达到50.0%(n=15/30)，既往接受铂治疗的患者ORR为24.0%(n=6/25)。
次要研究终点：
帕米帕利为患者带来远期生存(DoR/PFS/OS)获益。TNBC组IRC评估的中位缓解持续时间(DoR)为7.0个月(95% CI: 3.9-NE)， INV的中位DoR为5.6个月(95% CI: 4.6-13.0)；IRC评估的中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95% CI: 3.7-7.3)， INV评估的为3.8个月(95% CI: 3.7-6.4); 中位总生存期(OS)达到17.1个月(95% CI: 13.7-NE)；
在HR+/HER2-组有相对更长的DoR、PFS及OS，IRC评估的中位DoR为7.5个月(95% CI: 5.6-14.8)， INV评估的中位DoR为7.6个月(95% CI: 6.0-13.9)；IRC评估的中位PFS为9.2个月(95% CI: 7.4-11.9)，INV评估的为9.7个月(95% CI: 5.6-12.9);中位OS尚未达到(95% CI: 18.1-NE)。
剂量及安全性：
TNBC组中位治疗时间(DOT)为3.8个月(范围:0.7-19.4)，而HR+/HER2-组中位DOT为9.6个月(范围:0.9-19.4)。治疗期间出现的不良事件（TEAE）导致剂量中断和降低的发生率分别为71.6%和64.8%，这与方案定义的剂量调整方案相一致。仅有2例患者发生TEAE导致停止治疗(每组1例)，所有其他患者仍按建议的剂量标准接受治疗，在研究过程中没有与治疗相关的TEAE导致死亡的报告。帕米帕利用于乳腺癌治疗最常见的≥3级治疗相关TEAE是血液学不良事件，包括贫血、白细胞计数水平下降和中性粒细胞计数水平下降等，发生率与其他PARP抑制剂相一致，整体安全可控。
总之，帕米帕利用于携带gBRCAm的晚期/转移性HER2-中国乳腺癌患者治疗，既显示短期疗效的ORR获益，也取得远期生存相关的DoR/PFS/OS获益；在本研究中帕米帕利治疗安全性与其在其他实体瘤（如卵巢癌）中观察到的相一致，不良反应谱与其他PARP抑制剂一致。
大咖点评
国外虽然已有同类PARP抑制剂研究及适应症获批，但PARP抑制剂用于中国人群治疗数据仍非常有限。BGB-290-201研究是目前首个公布PARP抑制剂专门针对中国乳腺癌患者疗效和安全性数据的临床研究，也是截至目前PARP抑制剂用于中国晚期gBRCAm乳腺癌最大样本量的临床研究，进一步确认了PARP抑制剂用于中国人群的治疗疗效和安全性，对晚期HER2-携带gBRCA1/2m乳腺癌患者，帕米帕利将会是一个理想的治疗选择。
研究纳入人群主要为晚期TNBC这一侵袭性强恶性程度高的乳腺癌，现有治疗方法主要以化疗为主，铂类化疗药物占据关键地位，但铂类治疗具有较强的胃肠道不良反应、肾毒性、骨髓抑制和神经毒性，且临床使用操作较为麻烦；免疫治疗为晚期TNBC的治疗也带来一些改善，但如何筛选人群以及如何联合用药来提高肿瘤免疫活性仍是免疫治疗亟需解决的问题。PARP抑制剂的出现进一步丰富了晚期TNBC的治疗，尤其针对BRCA基因突变肿瘤，带来治疗生存的获益及改善；
同时对于晚期HR+/HER2-的治疗，CDK4/6抑制剂的出现为患者带来明显的治疗改善，但内分泌多次治疗耐药后仍会面临是否化疗的选择，PARP抑制剂能为这一类人群中携带BRCA突变患者带来潜在的治疗获益。
当然，目前现有研究数据是依据帕米帕利单药方案，因其强效、口服、安全性良好等特点，是否会有更多联合用药方案来拓展适宜PARP抑制剂治疗的人群？无论在TNBC领域还是HR+/HER2-领域，期待有更多基于中国临床实践的PARP抑制剂临床研究探索，有更多中国研究者贡献自己的智慧及力量，造福中国乳腺癌患者。
关于帕米帕利
百济神州自主研发的PARP 抑制剂帕米帕利具有独特的生物学优势，对PARP1/2蛋白的抑制作用具有高度选择性及捕获（Trapping）能力；而且是目前已知唯一的非药物泵（P糖蛋白）底物的PARP抑制剂，具有潜在抗耐药性；此外，帕米帕利具有高透膜性、可透过血脑屏障，提示对脑转移肿瘤的潜在治疗效果。
帕米帕利的临床研发成功获得“十三五国家重大新药创制专项”立项支持，并且已2021年5月7日通过NMPA优先审评并获得批准在中国上市（受理号：CXHS2000021），首个适应症为用于存在已知致病或疑似致病的胚系BRCA突变的既往接受过两线或两线以上化疗的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗，同时，帕米帕利作为单药治疗或与其他药物联合治疗多种实体肿瘤的多项临床研究正在中国和全球开发中。
J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 1087)
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/197180
排版编辑：HJ
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