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【CDK4/6i学院】2021 ESMO BC:Cardoso教授详细梳理靶向CDK4/6抑制剂治疗进展后的最佳策略

2021年06月03日

对于HR+/HER2-转移性乳腺癌(MBC),靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为一线标准治疗。然而靶向CDK4/6抑制剂治疗进展后尚无标准治疗模式。2021年欧洲肿瘤内科治疗学会(ESMO)年会上,Champalimaud临床科研中心的Fatima Cardoso教授梳理了靶向CDK4/6抑制剂进展后的最佳治疗顺序。

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ER+HER2-MBC治疗概述

为了说明ER+HER2-MBC的一线治疗选择,可以把Luminal型肿瘤分为2类:第一类具有内脏危象,占全部患者的10%~15%;第二类为其他类型患者。治疗方式上,第一类疾病需要行化疗,第二类疾病的治疗新标准为靶向CDK4/6抑制剂+内分泌治疗,对于靶向CDK4/6抑制剂不可及的国家,第二选择为单纯内分泌治疗。

由于靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗一、二线应用可改善患者的无进展生存期(PFS)、总生存(OS)和生活质量(QoL),因此靶向CDK4/6抑制剂可联合芳香化酶抑制剂(AI)或氟维司群作为MBC的一线或二线治疗。目前还没有可预测靶向CDK4/6抑制剂获益的生物标志物,唯一有效的生物标志物指导治疗是Alpelisib用于PIK3CA突变肿瘤。

另外,目前治疗的讨论应包括绝经前女性,绝经后女性和男性乳腺癌患者。绝经前患者应同时使用卵巢功能抑制(OFS),对于男性乳腺癌患者,使用AI的同时也优选应用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)。

靶向CDK4/6抑制剂进展后的治疗选择

对于靶向CDK4/6抑制剂治疗进展后的患者,基于内分泌治疗的疗法是优选治疗,即便存在内脏转移,只要不是内脏危象或对内分泌治疗不再反应,均应使用内分泌治疗。目前,最佳治疗顺序尚无共识,但是选择很多。其中之一是依维莫司等mTOR抑制剂。BOLERO-2研究数据表明依维莫司可带来4.6个月的PFS显著获益,同时带来4个月的OS获益,然而OS获益没有统计学显著性。BOLERO-4是一线治疗研究,间接比较发现依维莫司比靶向CDK4/6抑制剂获益更少而毒性更大,因此靶向CDK4/6抑制剂更适合用于一线治疗,而mTOR抑制剂更适合用于靶向CDK4/6抑制剂进展后的二线或三线治疗。依维莫司黏膜炎/口腔炎发生率较高,可使用含激素的漱口水,发生毒性时也可减量至5 mg Qd。

第二选择是PIK3CA抑制剂,最成熟的药物是Alpelisib。SOLAR-1研究中, Alpelisib可为PIK3CA突变患者带来约5.5个月的PFS获益,但是研究中仅7%的患者一线治疗接受过靶向CDK4/6抑制剂治疗,其余患者一线治疗未接受靶向CDK4/6抑制剂联合AI或既往接受过AI后进展,但最终OS无显著获益。BYLieve研究是一项非随机研究,前线接受靶向CDK4/6抑制剂+AI治疗的患者接受Alpelisib治疗的ORR为50.4%,中位PFS 7.3个月。因此,PIK3CA抑制剂可能比靶向CDK4/6抑制剂疗效更差而毒性更大,最好在靶向CDK4/6抑制剂一线治疗进展后使用PI3K抑制剂作为后线治疗的获益更大。Alpelisib+氟维司群也是一个治疗选择,但应注意毒性的管理。做好患者教育,预防,监测和早期干预,特别是老年患者。

还有很多其他的治疗策略,未使用过的药物都可以选择,包括他莫昔芬,低剂量雌激素等,但是应在使用多线内分泌治疗后再使用化疗,并且对于绝经前女性(联合GnRHa)和男性患者(联合GnRHa)使用相同治疗。

进行化疗时,Ⅰ级证据为序贯单药化疗,没有必要使用联合化疗。对于MBC患者来说,生存和良好QoL同等重要,毒性处理很关键,不需要畏惧减量,而口服优于静脉给药,应积极考虑患者本人意愿的选择。对于不需要快速缩瘤的患者,节拍化疗是一种新型治疗选择,包括低剂量口服环磷酰胺,卡培他滨或长春瑞滨等。

总结

自首个靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利于2015年进入临床应用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者之后,靶向CDK4/6抑制剂的应用显著改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗模式,患者生存预后也随之获得突破性改善。基于PALOMA等系列研究中CDK4/6抑制剂显示出的可靠疗效和良好的安全性,NCCN指南、CSCO BC指南、中国晚期乳腺癌规范诊疗指南等国内外指南一致推荐CDK4/6抑制剂作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一、二线标准用药选择。同时,对于绝经前的HR+/HER2-乳腺癌患者,目前国内外指南明确提出在卵巢功能抑制(OFS)的基础上,按照绝经后的HR+/HER2-晚期乳腺癌的指南推荐进行相关治疗。

对于HR+/HER2-晚期乳腺癌在使用靶向CDK4/6抑制剂治疗进展之后,也有多种药物可供选择。BOLERO-2研究数据表明依维莫司联合内分泌治疗可延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS至7.8个月,但由于间接相比于CDK4/6抑制剂的疗效获益更短,而且毒副反应更大,因此更适合用于HR+/HER2-晚期乳腺癌后线的治疗,同时使用过程中需要注意毒副反应的预防和处理。而在SOLAR-1和BYLieve研究中,PI3K抑制剂Alpelisib用于治疗含有PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者同样可以延长PFS至5~7个月,其中BYLieve研究发现在CDK4/6抑制剂进展后的患者,若含有PIK3CA突变使用Alpelisib同样可以获益,因此对于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,也可使用Alpelisib作为后线治疗的选择。最后,对于多线内分泌治疗后的患者,可选择使用化疗,考虑到患者的生活质量,建议选择序贯单药化疗或者节拍化疗。



责任编辑:肿瘤资讯-小编
排版编辑:Grace




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