化疗是三阴性乳腺癌（TNBC）系统治疗中不可或缺的部分，探索最佳药物、优化治疗模式成为当前临床研究热点。2021年5月13日，乳腺癌优化治疗研讨峰会隆重举行。会议上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授、美国德州大学MD安德森癌症中心Virginia Kaklamani教授等中外乳腺癌领域顶级专家出席，深入探讨化疗药物机制、联合治疗模式等焦点问题，分享各自临床经验。
开场致辞--胡夕春教授
会议开始，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授开场致辞，表示本次会议将主要讨论化疗，特别是化疗联合免疫治疗进展。会议请到了国内外知名讲者参加，希望大家有所收获。
胡夕春教授致辞
艾立布林联合免疫治疗用于转移性TNBC的系统治疗--Virginia Kaklamani教授
Virginia Kaklamani教授系统梳理了艾立布林联合免疫治疗的机制和临床数据。艾立布林并非典型化疗药物，除了具有微管蛋白为基础的抗有丝分裂效应外，还具有复杂的非抗有丝分裂效应，包括肿瘤血管重塑，逆转上皮间质转化（EMT）/诱导肿瘤细胞分化，降低迁移和侵袭能力。艾立布林在乳腺癌中还显示出抗肿瘤自身免疫反应，PD-L1和FOXP3标志物表达和艾立布林反应相关。
在EMBRACE研究中，纳入了既往接受过包括蒽环和紫杉类在内的≥2线治疗的晚期乳腺癌患者，随机接受艾立布林或任何方案治疗，两组中位总生存（OS）分别是13.2个月 vs 10.5个月（HR=0.81，P=0.014），TNBC亚组表现更佳。
ENHANCE 1研究是艾立布林联合帕博利珠单抗治疗转移性TNBC的Ⅰb/Ⅱ期研究，入组167例患者，44%患者为PD-L1阳性。初治患者客观反应率（ORR）25.8%，临床获益率（CBR）62.2%，经治患者ORR 21.8%，CBR 50.5%，PD-L1阳性患者ORR更佳。PD-L1阳性患者中位无进展生存期（PFS）6.1个月，总人群中位PFS 4.1个月，PD-L1阳性人群中位OS 21.0个月，总人群中位OS 16.1个月，表现出很强的抗肿瘤活性，有必要在大型研究中确认。
Virginia Kaklamani 教授
艾立布林治疗乳腺癌热点分析--史艳侠教授
中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授分析了艾立布林治疗乳腺癌的10个热点问题。艾立布林具有抗微管生长作用，导致细胞周期G2/M阻滞。很多研究证实艾立布林对蒽环和紫杉类耐药患者有效。艾立布林一线治疗HER2-转移性乳腺癌（MBC）患者的Ⅱ期研究显示ORR达到28.6%。一项美国真实世界研究发现早期使用艾立布林更为有效，早期和晚期使用的ORR分别是69.9%和48.8%，因此艾立布林可作为HER2-MBC患者的前线治疗选择。RU0112011研究是艾立布林对比紫杉醇用于HER2-ABC一线或二线治疗的Ⅲ期研究，结果显示两组PFS（5.7个月 vs 5.9个月）、OS（18.1个月 vs 16.4个月）均无显著差异。ENHANCE 1研究显示艾立布林联合帕博利珠单抗显示出良好的抗肿瘤活性。305研究显示艾立布林带来显著OS获益，和其他化疗药物相比，艾立布林是第一个带来OS获益的药物。
艾立布林具有 “血管重塑”机制，联合VEGF抑制剂的研究正在进行中。艾立布林使用后肿瘤浸润细胞（TILs）水平增加，高TILs水平的TNBC患者的PFS和OS显著改善，因此可能改善肿瘤微环境（TME）和免疫原性。
艾立布林的前线应用方面，研究显示艾立布林一线使用疗效优于二线，无论单药还是联合疗效均有改善，特别是联合吉西他滨时神经毒性低于联合紫杉醇，因此耐受性更佳。301研究中，艾立布林联合卡培他滨降低了30%的死亡风险，并且在TNBC亚组中OS获益具有统计学显著性。中国更倾向于艾立布林单药使用，联合最常用卡培他滨和吉西他滨。在CSCO乳腺癌诊疗南中，艾立布林单药被作为2A证据推荐用于蒽环或紫杉类治疗失败患者。NCCN指南中艾立布林被推荐单药用于IV期乳腺癌患者，是蒽环和紫杉类后唯一获得推荐的化疗药物。
史艳侠教授
临床探讨--全体成员
胡夕春教授，Kaklamani教授，史艳侠教授，中国医学科学院肿瘤医院李俏教授、复旦大学辅助肿瘤医院张剑教授、华中科技大学附属协和医院赵艳霞教授，湖北省肿瘤医院郑红梅教授共同参与讨论。
李俏教授：试验数据表明艾立布林强化了抗肿瘤免疫效应，TNBC患者中TILs水平较高患者疗效更佳，那么不同TILs水平人群疗效如何？研究显示PD-L1阳性人群PFS更长，有其他生物标志物可以用于判断免疫治疗获益吗？
Virginia Kaklamani教授：这是一个非常好的问题，我们希望使用生物标志物判断抗肿瘤治疗疗效。但是由于在治疗前后未进行组织活检，只能回顾性分析治疗前生物标志物。类似于IMpassion130研究，没有发现其他新型标志物，可能PD-L1仍然是目前的最佳标志物，我们会继续探索TILs表达等其他生物标志物的作用。
李俏教授：我们对艾立布林联合免疫治疗、抗VEGF单抗或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）都很感兴趣，期待我们能获得更多数据。
Virginia Kaklamani教授：我们有一项Ⅱ期研究探索艾立布林联合抗VEGF治疗在乳腺癌、肉瘤、肺癌等肿瘤中的作用，目前研究已经完成，正在进行数据分析。
胡夕春教授：现在有艾立布林联合PD-1抑制剂联合抗VEG抗体的三联方案研究开展吗？
Virginia Kaklamani教授：您可以尝试进行这个研究。
张剑教授：激素受体（HR）阳性患者的PD-L1表达、TILs水平和肿瘤负荷较低，只有很少HR阳性患者可以从免疫治疗中获益，帕博利珠单抗联合艾立布林对HR阳性患者无效。那么TNBC患者的研究是否可用于HR阳性患者？HR阳性患者如何应用免疫方案？
Virginia Kaklamani教授：这是一个复杂的问题，目前还没有答案。ER阳性肿瘤免疫原性低，需要研究如何激活患者的抗肿瘤免疫，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。大多免疫治疗研究是用于TNBC，HER2阳性患者的数据正在涌现，但是HR阳性患者使用免疫治疗还没有证据。
张剑教授：某些抗体偶联药物（ADC）和艾立布林结构类似，而ADC药物的负载毒性较大，这一点您怎么看？
Virginia Kaklamani教授：美国获批了三种ADC药物——T-DM1，T-DXd和sacituzumab govitecan。T-DM1的药物抗体比（DAR）是3~4，另外2种是7~8，另外2种疗效可能更好，毒性也可能更大，临床上应注意平衡药物的疗效和毒性。
赵艳霞教授：刚才讲到艾立布林有血管重塑的作用，而抗VEGF药物的作用是是血管正常化，这二者有什么联系？
Virginia Kaklamani教授：艾立布林对血管的作用也是使之正常化，改善肿瘤血供，不仅本身具有抗肿瘤作用，而且使后续化疗药物疗效增强，随着重塑血管向肿瘤渗透增加。两项临床研究中，艾立布林用药期间PFS获益中等，但OS出现明显改善可以证实这一效应。
胡夕春教授：艾立布林和抗VEGF药物都具有血管正常化作用，二者之间有相加作用或协同作用吗？
Virginia Kaklamani教授：我认为它们应该具有协同作用，所以在临床研究中尝试联合艾立布林和仑伐替尼。这还需要在大型Ⅲ期研究中证实。
郑红梅教授：我们有一例36岁局部晚期TNBC患者，使用蒽环类药物、紫杉醇、白蛋白结合性紫杉醇等药物发生进展，能否使用艾立布林联合PD-L1抑制剂、卡培他滨以及卵巢功能抑制（OFS）？
Virginia Kaklamani教授：我们几年前进行过艾立布林+卡铂新辅助治疗TNBC的临床研究，艾立布林与卡铂4周期后，TNBC患者的病理完全缓解（pCR）率高达42%。这是一例高危患者，可以考虑艾立布林联合卡铂，但是我不会使用艾立布林联合免疫治疗，因为还没有证据。KEYNOTE-522研究是使用卡铂、紫杉醇和帕博利珠单抗，但是目前还没有获得最终结果，不明确免疫治疗获益如何。
郑红梅教授：患者年轻女性，ER 5%，您是否建议OFS？
Virginia Kaklamani教授：使用OFS后，肿瘤细胞增殖减缓，而化疗是对快速增殖的细胞起作用，这两种治疗背道而驰。我们已经有丰富的数据表明这种联合不改善TNBC患者结局。我建议明确患者肿瘤是ER反应肿瘤还是化疗反应肿瘤，针对其中一种进行治疗，而非采取两种治疗联合。想请问大家一个问题，临床上如何使用艾立布林？
胡夕春教授：艾立布林在中国获批的适应证是用于三线及以后治疗。而对于乳腺癌患者，特别是TNBC患者来说，可能一线或二线使用艾立布林效果更好，尤其是使用蒽环类和紫杉醇作为辅助治疗的患者可能在术后1~2年复发，对于这些患者，我建议一线或二线使用艾立布林。对于其他患者可能会后线使用，因为在中国，卡培他滨这些化疗药已经进入医保，而艾立布林是自费使用，这也是我们对MBC患者用药的考虑因素。
Virginia Kaklamani教授：这和美国的用法很相相似。艾立布林通常也是在三线左右使用，但是对于特定人群，比如TNBC，特别是PD-L1阴性或接受过免疫治疗的患者，我们会选择一线治疗使用艾立布林。
郑红梅教授：刚刚Kaklamani教授提到很少使用OFS联合化疗。对于年轻患者需要保护卵巢功能，怎样选择OFS治疗的时机？
胡夕春教授：对于辅助/新辅助治疗的早期乳腺癌患者，由于可以治愈，我建议患者选择OFS以保护卵巢功能。而晚期患者大多无法治愈，可能会使用OFS联合内分泌治疗，而非联合化疗。
Virginia Kaklamani教授：我的选择一样。对于有生育需求的早期患者会采用新辅助化疗联合OFS，对于转移患者则不会建议。已经生育过的患者也不会考虑保护卵巢功能，所以对于35岁以上诊断的患者可能不会做OFS。辅助治疗中会根据SOFT和TEXT进行治疗，高风险转移人群会使用OFS联合内分泌治疗。
史艳侠教授：TNBC中艾立布林联合卡铂或顺铂对比紫杉烷联合铂类哪个更好？
Virginia Kaklamani教授：我很少在MBC患者中使用联合化疗。如果一定要使用，可能更倾向于使用紫杉醇或者是吉西他滨来联合卡铂，没有使用过艾立布林联合卡铂。但是刚刚说过我们的新辅助临床研究数据良好，还在开展大型III期临床研究。对于已经接受过蒽环和紫杉类治疗的局部晚期肿瘤患者来说，艾立布林联合卡铂更有意义。
胡夕春教授：中国情况不太一样，我们的指南建议基于铂类治疗的双药方案是标准治疗，这在很多TNBC的临床研究中得到了证实，比如紫杉联合铂类、吉西他滨联合铂类等，所以我们的标准治疗是双药治疗。我们正在开展一项对比顺铂联合白蛋白紫杉醇和顺铂联合吉西他滨的GAP研究，ORR接近70%，说明联合方案非常有效。但是在美国可能不被允许。
Virginia Kaklamani教授：如果选择紫杉类联合铂类治疗，美国使用的剂量和中国不同，需要考虑到药代动力学和患者特征。我可能使用卡铂AUC=5和白蛋白紫杉醇80 mg/m2每周，100 mg/m2的剂量对于我们来说可能毒性过大。卡铂和吉西他滨的联合我们使用较多，当辅助治疗使用紫杉类后快速复发的患者，一线或二线使用紫杉类可能无效，所以说卡铂是更基础的一线二线标准选择。
胡夕春教授：中国患者对神经毒性的耐受性更好。中国刚刚批准了一种抗肿瘤新药UTD1，这是一种埃博霉素类药物。UTD1作为埃博霉素类似物，属于神经毒性药物，中国患者耐受性良好，尽管3级以上神经毒性发生率大约是25%。
Virginia Kaklamani教授：在美国，虽然埃博霉素已经获批，但临床上已经不再使用了，因为神经毒性比较严重，会造成很严重的神经痛，这对于我们的患者来说是很难耐受的。
赵艳霞教授：很多化疗药物也许能够改善PFS，而艾立布林能够改善TNBC患者的OS。艾立布林可改善EMT，可能这些效应也带来了OS的改善，所以除了耐受性外也要考虑疗效。
Virginia Kaklamani教授：是的，如果打算使用联合化疗，需要确保具有OS改善且毒性不会显著增加。目前也有很多新药问世，例如帕博利珠单抗等的联合，这也是当前的活跃研究领域，需要关注哪些患者能真正从治疗中获益。总的来说，艾立布林的耐受性良好。我有一例转化为TNBC的患者，使用艾立布林控制1.5年。治疗开始时PS 3分，但是能够很好耐受艾立布林，因此艾立布林是非常好的治疗选择。
胡夕春教授：我想简单介绍一下中国艾立布林相关研究。对照组使用了长春瑞滨，原本大部分中国研究对照组都是用双药，我们想只尝试一种药物作为对照。这一研究显示MBC患者中艾立布林优于长春瑞滨。
Virginia Kaklamani教授：是的，艾立布林确实是一种很好的药物，临床前研究数据可以解释其治疗乳腺癌的强大效力。
胡夕春教授：最后一个问题，节拍化疗是非常热门的给药方式，如果您采取节拍给药的方式，会怎样使用艾立布林呢？
Virginia Kaklamani教授：我还没有尝试过。也许可以尝试艾立布林更低剂量，从1.4 mg/m2降到0.7 mg/m2，每周给药。但还是需要通过临床研究验证。
胡夕春教授：也许中国可以开展相关研究。史艳侠教授，您对节拍化疗有何见解？
史艳侠教授：我认为节拍治疗可能更多用于口服药物以降低毒性。艾立布林毒性不大，静脉注射药物的节拍化疗可能不太方便。
胡夕春教授：我觉得这是有趣的尝试，例如FDA批准的紫杉醇剂量是175 mg/m2 Q3W，但可能我们现在使用80~90 mg/m2 QW方式，我们可以尝试这样的研究，这也是一种节拍治疗。
史艳侠教授：既往临床研究也探索过艾立布林其他给药模式，包括连续三周停一周的四周方案和连续两周停一周的三周方案，结果显示三周用药方案在疗效与耐受性方面取得了最佳平衡。（对于节拍治疗的探索）更高剂量的双周方案或其他新模式在实践中评估，可能是个不错的选择。
大会总结--胡夕春教授
会议最后，胡夕春教授进行总结，感谢所有与会专家的参与。中国艾立布林的获批比美国晚了9年，因此对于中国医生来说，还有很多需要学习和探索的空间，为不断优化治疗做出贡献。尽管艾立布林是一种化疗药，但是还具有重塑肿瘤血管、改善EMT等其他作用，需要继续探索艾立布林的应用方式。
排版编辑：Jason
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